Syntetická mikrobiómová terapia ponúka novú nádej proti infekciám C. difficile

Syntetická mikrobiómová terapia ponúka novú nádej proti infekciám C. difficile

Syntetická mikrobiómová terapia testovaná na myšiach chráni pred závažnými príznakmi črevnej infekcie, ktorá je ťažko liečiteľná a potenciálne život ohrozujúca, tvrdí tím výskumníkov z Penn State. Tím vyvinul liečbu Clostridioides difficile alebo C. difficile, baktérie, ktorá môže spôsobiť silnú hnačku, bolesť brucha a zápal hrubého čreva. C. difficile môže prerásť, keď je narušená rovnováha črevného mikrobiómu – biliónov organizmov, ktoré udržujú vaše telo zdravé. Tím uviedol, že ich zistenia by mohli viesť k vývoju nových probiotických stratégií pre ľudí na liečbu infekcií C. difficile ako alternatívy k antibiotikám a konvenčným transplantáciám fekálnej mikroflóry.

Aj keď sa spolieha na myšlienku ľudských fekálnych transplantácií, lekársky postup, pri ktorom sa baktérie zo stolice zdravého darcu prenesú do pacientovho gastrointestinálneho traktu, aby sa obnovila rovnováha v mikrobióme, nebude pre nový prístup vyžadovať fekálne hmoty. Namiesto toho táto mikrobiómová terapia využíva menej, ale presnejších kmeňov baktérií, ktoré sú spojené s potlačením C. diffrigile. Proti infekcii C. difficile bol rovnako účinný ako ľudské fekálne transplantácie u myší a s menšími obavami o bezpečnosť.

Výsledky boli zverejnené dnes (3. marca) v časopiseBunkový hostiteľ a mikrób. Vedci tiež predložili predbežnú žiadosť o patentovanie technológie opísanej v článku.

"Musíme byť oveľa viac cielení v našich mikrobiómových zásahoch," povedal hlavný autor Jordan Bisanz, odborný asistent biochémie a molekulárnej biológie a Dorothy Foehr Huck a J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiom Interactions.

Zdôraznil, že aplikácie, ktoré zlepšujú životy ľudí, často začínajú základnou vedou objavov.

"Tento projekt je prvým krokom k pochopeniu toho, ako zložité mikrobiálne spoločenstvá ovplyvňujú hostiteľa, a potom sa otáča, aby sme sa naučili, ako vyvinúť terapie odvodené od mikrobiómov, " povedal Bisanz.

Organizmy v mikrobióme sa zvyčajne navzájom kontrolujú. Aj keď veľa ľudí nosí C. difficile v črevách, zvyčajne to nespôsobuje problém. Antibiotiká však môžu nakloniť misku váh a vytvoriť prostredie, v ktorom sa C. difficile môže dobre dariť tým, že eliminujú dobré baktérie spolu so škodlivými. C. difficile predstavuje 15 až 25 % hnačiek spojených s antibiotikami. Infekcie sa často môžu objaviť po návšteve nemocnice alebo iného zdravotníckeho zariadenia.

Liečba týchto infekcií je náročná. Antibiotiká nie sú účinné proti C. difficile, pretože baktérie sú odolné voči liekom. Antibiotiká tiež ďalej narúšajú črevný mikrobióm, čím vytvárajú pozitívnu spätnú väzbu, ktorá vedie k opakovaným infekciám. Podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb spôsobuje C. difficile 500 000 infekcií a je spojená s nákladmi na zdravotnú starostlivosť vo výške 1,5 miliardy dolárov ročne v Spojených štátoch.

Jednou terapiou, ktorá sa ukázala ako účinná, je transplantácia fekálnej mikroflóry, ktorá obnovuje zdravú rovnováhu baktérií v čreve. Nie je to však bez rizík.

Do určitej miery je fekálna transplantácia takmer ako ísť k lekárnikovi, kde zo všetkého vyberú trochu z regálu a dajú to do pilulky, za predpokladu, že niečo pravdepodobne pomôže. Ale nevieme na 100%, čo tam je. “

Jordan Bisanz, hlavný autor

Niekedy, hovorí Bisanz, fekálne transplantácie môžu nevedomky obsahovať baktérie spôsobujúce choroby.

Vedci sa pýtali, či by namiesto náhodnej zmesi baktérií dokázali identifikovať mikroorganizmy, ktoré dokážu najlepšie potlačiť C. difficile kolonizáciou čreva a spôsobením infekcie? Mohli by potom znovu vytvoriť túto zmes v laboratóriu a navrhnúť cielenú verziu fekálneho transplantátu s touto selektívnou bakteriálnou komunitou?

"Myšlienkou bolo, aby sme pochopili základnú vedu o mikrobiómoch a premenili ju na presné terapie, ktoré berú to, čo sme sa naučili z fekálnych transplantácií, ale nevyžadujú fekálne transplantácie," povedal Bisanz.

Výskumný tím sa rozhodol identifikovať „priateľov“ a „nepriateľov“ C. difficiles; Inými slovami, tí, ktorí sú náchylní buď na C. difficile, alebo tí, ktorí môžu znížiť rast C. difficile. Zozbierali informácie o ľudskom mikrobióme z 12 predtým publikovaných štúdií, ktoré zahŕňali údaje o sekvenovaní mikrobiómov a klinické diagnózy kolonizácie C. difficile. Potom pomocou strojového učenia identifikovali kľúčové charakteristiky domácich mikroorganizmov, ktoré boli pozitívne a negatívne spojené s C. difficile.

Zistilo sa, že 37 bakteriálnych kmeňov negatívne koreluje s C. difficile. Inými slovami, keď boli tieto mikroorganizmy prítomné, nedošlo k infekcii C. difficile. Ďalších 25 baktérií pozitívne korelovalo s C. difficile, čo znamená, že boli prítomné popri infekcii C. difficile. V laboratóriu potom vedci skombinovali baktérie, ktoré zrejme potláčali C. difficile, a vyvinuli syntetickú verziu fekálneho transplantátu.

U myší testovaných in vitro a orálne terapia syntetickými mikrobiómami významne znížila rast C. difficile, bola účinná pri infekcii a bola rovnako účinná ako tradičná ľudská fekálna transplantácia. Ukázalo sa tiež, že u myší chráni pred závažným ochorením, odďaľuje relaps a znižuje závažnosť opakovaných infekcií spôsobených užívaním antibiotík.

Prostredníctvom experimentov výskumníci zistili, že iba jeden kmeň baktérií bol kritický pre potlačenie C. difficile. Samotný bol pri prevencii infekcie na myšom modeli rovnako účinný ako ľudský fekálny transplantát.

"Ak máte tento kmeň Peptostreptococcus, nemáte C. diffrigile. Je to veľmi účinný supresor a v skutočnosti je lepší ako všetkých 37 kmeňov dohromady," povedal Bisanz a vysvetlil, že baktérie sú obzvlášť dobré pri zachytávaní aminokyseliny prolín, čo je to, čo C. difficile potrebuje na rast. Predchádzajúce štúdie identifikovali ďalší mechanizmus, sekundárny metabolizmus žlčových kyselín, ako kritický pre rezistenciu voči C. difficile. Bisanz vysvetlil, že tieto nové výsledky zdôrazňujú, že konkurencia prolínu môže namiesto toho zohrávať väčšiu úlohu a otvára nové potenciálne cesty pre terapeutickú liečbu.

Bisanz povedal, že prístup tímu k mikrobiómovej vede by sa mohol použiť na pochopenie zložitých interakcií hostiteľ-mikrobiálne medzi inými chorobami, ako je zápalové ochorenie čriev, s potenciálom vyvinúť nové terapie.

"Cieľom je vyvinúť mikróby ako cielené lieky a terapie," povedal.

Ďalšími autormi tohto článku z Penn State sú Shuchang Tian a Min Soo Kim, postgraduálni študenti biochémie a molekulárnej biológie; Jingcheng Zhao, postdoktorandský výskumník; Kerim Heber, študent; Fuhua Hao, postdoktorandský výskumník; David Koslicki, docent informatiky a inžinierstva a biológie; a Andrew Patterson, John T. a Paige S. Smith profesori a profesori molekulárnej toxikológie a biochémie a molekulárnej biológie.

Financovanie z Národného inštitútu pre alergiu a infekčné choroby, Národného inštitútu všeobecných lekárskych vied, Národného inštitútu pre diabetes a trávenie a ochorenia obličiek, Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology a Huck Life Sciences Institute podporilo túto prácu.

Zdroje: