Terapija s sintetičnimi mikrobiomi ponuja novo upanje proti okužbam s C. difficile

Terapija s sintetičnimi mikrobiomi ponuja novo upanje proti okužbam s C. difficile

Sintetična mikrobiomska terapija, testirana na miših, ščiti pred hudimi simptomi črevesne okužbe, ki jo je težko zdraviti in je potencialno smrtno nevarna, pravi skupina raziskovalcev Penn State. Ekipa je razvila zdravilo za Clostridioides difficile ali C. difficile, bakterijo, ki lahko povzroči hudo drisko, bolečine v trebuhu in vnetje debelega črevesa. C. difficile se lahko čezmerno razraste, ko je porušeno ravnovesje črevesnega mikrobioma – trilijonov organizmov, ki ohranjajo vaše telo zdravo. Ekipa je dejala, da bi njihove ugotovitve lahko pripeljale do razvoja novih probiotičnih strategij za ljudi za zdravljenje okužb s C. difficile kot alternativo antibiotikom in običajnim presaditvam fekalne mikrobiote.

Medtem ko se zanaša na idejo o človeških fekalnih presaditvah, medicinski postopek, pri katerem se bakterije iz blata zdravega darovalca prenesejo v pacientov gastrointestinalni trakt, da se ponovno vzpostavi ravnovesje mikrobioma, za nov pristop ne bo zahteval fekalnih snovi. Namesto tega ta mikrobiomska terapija uporablja manj, a natančnejše seve bakterij, ki so bile povezane z zatiranjem C. diffrigile. Proti okužbi s C. difficile je bil tako učinkovit kot presaditev človeškega blata pri miših in z manj pomisleki glede varnosti.

Rezultati so bili objavljeni danes (3. marca) v revijiCelični gostitelj in mikrob. Raziskovalci so oddali tudi predhodno prijavo za patentiranje tehnologije, opisane v članku.

"Moramo biti veliko bolj ciljno usmerjeni v naše posege v mikrobiome," so povedali višji avtor Jordan Bisanz, docent za biokemijo in molekularno biologijo, ter Dorothy Foehr Huck in J. Lloyd Huck Early Career Chair in Guest Microbiome Interactions.

Poudaril je, da se aplikacije, ki izboljšajo življenja ljudi, pogosto začnejo z osnovno znanostjo odkrivanja.

"Ta projekt je prvi korak k razumevanju, kako zapletene mikrobne skupnosti vplivajo na gostitelja, in se nato obrnejo, da se naučijo razvijati terapije, ki izhajajo iz mikrobioma," je dejal Bisanz.

Organizmi v mikrobiomu običajno nadzorujejo drug drugega. Čeprav veliko ljudi nosi C. difficile v črevesju, običajno ne povzroča težav. Vendar lahko antibiotiki prevesijo tehtnico in ustvarijo okolje, v katerem lahko C. difficile uspeva tako, da odstrani dobre bakterije skupaj s škodljivimi. C. difficile predstavlja 15 do 25 % driske, povezane z antibiotiki. Okužbe se pogosto lahko pojavijo po obisku v bolnišnici ali drugem zdravstvenem okolju.

Zdravljenje teh okužb je zahtevno. Antibiotiki niso učinkoviti proti C. difficile, ker so bakterije odporne na zdravila. Antibiotiki tudi dodatno motijo ​​črevesni mikrobiom, kar ustvarja pozitivno povratno zanko, ki vodi do ponavljajočih se okužb. Po podatkih centrov za nadzor in preprečevanje bolezni C. difficile povzroči 500.000 okužb in je povezana z 1,5 milijarde dolarjev zdravstvenih stroškov letno v Združenih državah.

Ena od terapij, ki se je izkazala za učinkovito, je presaditev fekalne mikrobiote, ki ponovno vzpostavi zdravo ravnovesje bakterij v črevesju. Vendar pa ni brez tveganj.

Do neke mere je fekalna presaditev skoraj kot obisk farmacevta, kjer s police vzamejo malo vsega in dajo v tableto, ob predpostavki, da bo nekaj verjetno pomagalo. Vendar ne vemo 100 %, kaj je tam notri. “

Jordan Bisanz, višji avtor

Včasih, pravi Bisanz, lahko fekalni presadki nevede vsebujejo bakterije, ki povzročajo bolezni.

Raziskovalci so se spraševali, ali lahko namesto naključne mešanice bakterij identificirajo mikroorganizme, ki lahko najbolje zatrejo C. difficile s koloniziranjem črevesja in povzročanjem okužbe? Ali bi lahko potem to mešanico ponovno ustvarili v laboratoriju in oblikovali ciljno različico fekalnega presadka s to selektivno bakterijsko skupnostjo?

"Ideja je bila, da naše razumevanje osnovne znanosti o mikrobiomu spremenimo v natančne terapije, ki vzamejo tisto, kar smo se naučili iz fekalnih presaditev, vendar ne zahtevajo fekalnih presaditev," je dejal Bisanz.

Raziskovalna skupina se je odločila identificirati "prijatelje" in "sovražnike" C. difficiles; Z drugimi besedami, tisti, ki so nagnjeni k C. difficile ali tisti, ki lahko zmanjšajo rast C. difficile. Zbrali so informacije o človeškem mikrobiomu iz 12 predhodno objavljenih študij, ki so vključevale podatke o zaporedju mikrobioma in klinične diagnoze kolonizacije C. difficile. Nato so uporabili strojno učenje za identifikacijo ključnih značilnosti domačih mikroorganizmov, ki so bili pozitivno in negativno povezani s C. difficile.

Ugotovljeno je bilo, da je 37 bakterijskih sevov negativno povezano s C. difficile. Z drugimi besedami, ko so bili ti mikroorganizmi prisotni, ni bilo okužbe s C. difficile. Dodatnih 25 bakterij je bilo v pozitivni korelaciji s C. difficile, kar pomeni, da so bile prisotne poleg okužbe s C. difficile. V laboratoriju so raziskovalci nato združili bakterije, za katere se zdi, da zavirajo C. difficile, in razvili sintetično različico fekalnega presadka.

Pri miših, testiranih in vitro in oralno, je terapija s sintetičnimi mikrobiomi znatno zmanjšala rast C. difficile, bila učinkovita pri okužbi in enako učinkovita kot tradicionalna transplantacija človeškega blata. Pri miših je bilo tudi dokazano, da ščiti pred hudo boleznijo, odloži ponovitev in zmanjša resnost ponavljajočih se okužb, ki jih povzroča uporaba antibiotikov.

S poskusi so raziskovalci ugotovili, da je samo en sev bakterij kritičen za zatiranje C. difficile. Sama je bila pri preprečevanju okužbe pri mišjem modelu enako učinkovita kot človeški fekalni presadek.

"Če imate ta sev Peptostreptococcus, nimate C. diffrigile. Je zelo učinkovit zaviralec in je dejansko boljši od vseh 37 sevov skupaj," je dejal Bisanz in pojasnil, da so bakterije še posebej dobre pri čiščenju aminokisline prolina, kar C. difficile potrebuje za rast. Prejšnje študije so opredelile drug mehanizem, sekundarno presnovo žolčnih kislin, kot ključnega pomena za odpornost proti C. difficile. Bisanz je pojasnil, da ti novi rezultati poudarjajo, da lahko igra prolinska konkurenca namesto tega večjo vlogo, kar odpira nove potencialne poti za terapevtsko zdravljenje.

Bisanz je dejal, da bi lahko pristop ekipe k znanosti o mikrobiomu uporabili za razumevanje kompleksnih interakcij gostitelj-mikrob med drugimi boleznimi, kot je vnetna črevesna bolezen, s potencialom za razvoj novih terapij.

"Cilj je razviti mikrobe kot ciljna zdravila in terapije," je dejal.

Drugi avtorji iz Penn State v prispevku so Shuchang Tian in Min Soo Kim, podiplomska študenta biokemije in molekularne biologije; Jingcheng Zhao, podoktorski raziskovalec; Kerim Heber, študent; Fuhua Hao, podoktorski raziskovalec; David Koslicki, izredni profesor računalništva in tehnike ter biologije; in Andrew Patterson, profesor John T. in Paige S. Smith ter profesor molekularne toksikologije in biokemije ter molekularne biologije.

Financiranje Nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni, Nacionalnega inštituta za splošne medicinske vede, Nacionalnega inštituta za diabetes in prebavo ter ledvične bolezni, Oddelka za biokemijo in molekularno biologijo Penn State in Inštituta Huck Life Sciences Institute je podprlo to delo.

Viri: