Syntetisk mikrobiomterapi ger nytt hopp mot C. difficile-infektioner

Syntetisk mikrobiomterapi ger nytt hopp mot C. difficile-infektioner

En syntetisk mikrobiomterapi som testats på möss skyddar mot allvarliga symtom på en tarminfektion som är svår att behandla och potentiellt livshotande, enligt ett team av forskare från Penn State. Teamet utvecklade behandlingen för Clostridioides difficile, eller C. difficile, en bakterie som kan orsaka svår diarré, buksmärtor och koloninflammation. C. difficile kan växa över när balansen i tarmmikrobiomet – de biljoner organismer som håller din kropp frisk – störs. Teamet sa att deras fynd kan leda till utvecklingen av nya probiotiska strategier för människor för att behandla C. difficile-infektioner som ett alternativ till antibiotika och konventionella fekala mikrobiotatransplantationer.

Även om det förlitar sig på idén om mänskliga fekala transplantationer, kommer en medicinsk procedur där bakterier från en frisk donators avföring överförs till en patients mag-tarmkanal för att återställa balansen i mikrobiomet inte att kräva en fekal fråga för det nya tillvägagångssättet. Istället använder denna mikrobiomterapi färre men mer exakta stammar av bakterier som har kopplats till C. diffrigile-dämpning. Det var lika effektivt som mänskliga fekala transplantationer på möss mot C. difficile-infektion och med färre säkerhetsproblem.

Resultaten publicerades idag (3 mars) i tidskriftenCellvärd & mikrob. Forskarna lämnade också in en preliminär ansökan om patent på tekniken som beskrivs i tidningen.

"Vi måste bli mycket mer målinriktade i våra mikrobiominterventioner", säger seniorförfattaren Jordan Bisanz, biträdande professor i biokemi och molekylärbiologi, och Dorothy Foehr Huck och J. Lloyd Huck Early Career ordförande i gästmikrobiominteraktioner.

Han betonade att tillämpningar som förbättrar människors liv ofta börjar med grundläggande upptäcktsvetenskap.

"Detta projekt är ett första steg mot att förstå hur komplexa mikrobiella samhällen påverkar värden och sedan svänga för att lära sig att utveckla mikrobiom-härledda terapier," sa Bisanz.

Vanligtvis håller organismerna i mikrobiomet varandra i schack. Medan många människor bär på C. difficile i sina tarmar, orsakar det vanligtvis inga problem. Antibiotika kan dock tippa vågorna och skapa en miljö där C. difficile kan frodas genom att eliminera goda bakterier tillsammans med skadliga. C. difficile står för 15 till 25 % av antibiotikarelaterad diarré. Infektioner kan ofta inträda efter ett besök på sjukhuset eller annan vårdmiljö.

Att behandla dessa infektioner är utmanande. Antibiotika är inte effektiva mot C. difficile eftersom bakterierna är läkemedelsresistenta. Antibiotika stör också tarmmikrobiomet ytterligare, vilket skapar en positiv återkopplingsslinga som leder till återkommande infektioner. Enligt Centers for Disease Control and Prevention orsakar C. difficile 500 000 infektioner och är förknippad med 1,5 miljarder dollar i sjukvårdskostnader årligen i USA.

En terapi som har visat sig vara effektiv är fekal mikrobiotatransplantation, som återställer en hälsosam balans av bakterier i tarmen. Det är dock inte utan risker.

Till viss del är en fekal transplantation nästan som att gå till apoteket där de tar lite av allt från hyllan och lägger det i ett piller, förutsatt att något sannolikt kommer att hjälpa. Men vi vet inte till 100% vad som finns där. "

Jordan Bisanz, senior författare

Ibland, säger Bisanz, kan fekala transplantationer omedvetet innehålla sjukdomsframkallande bakterier.

Forskarna undrade, istället för en slumpmässig blandning av bakterier, kunde de identifiera de mikroorganismer som bäst kan undertrycka C. difficile genom att kolonisera tarmen och orsaka infektion? Kunde de sedan återskapa denna blandning i laboratoriet och designa en riktad version av en fekal transplantation med detta selektiva bakteriesamhälle?

"Tanken var att ta vår förståelse av grundläggande mikrobiomvetenskap och förvandla den till precisionsliknande terapier som tar det vi lärt oss från fekala transplantationer, men som inte kräver fekala transplantationer," sa Bisanz.

Forskargruppen satte sig för att identifiera C. difficiles "vänner" och "fiender"; Med andra ord, de som är benägna att antingen C. difficile eller de som kan minska tillväxten av C. difficile. De samlade in information om det mänskliga mikrobiomet från 12 tidigare publicerade studier som inkluderade mikrobiomsekvenseringsdata och kliniska diagnoser av C. difficile-kolonisering. De använde sedan maskininlärning för att identifiera nyckelegenskaperna hos hemmikroorganismer som var positivt och negativt associerade med C. difficile.

Trettiosju bakteriestammar visade sig vara negativt korrelerade med C. difficile. Med andra ord, när dessa mikroorganismer var närvarande fanns det ingen C. difficile-infektion. Ytterligare 25 bakterier var positivt korrelerade med C. difficile, vilket innebär att de fanns tillsammans med C. difficile-infektion. I labbet kombinerade forskarna sedan bakterier som verkade undertrycka C. difficile och utvecklade en syntetisk version av en fekal transplantation.

Hos möss som testades in vitro och oralt reducerade syntetisk mikrobiomterapi signifikant tillväxten av C. difficile, var effektiv vid infektion och var lika effektiv som traditionell avföringstransplantation hos människor. Det har också visats på möss att det skyddar mot allvarlig sjukdom, fördröjer återfall och minskar svårighetsgraden av återkommande infektioner orsakade av antibiotikaanvändning.

Genom experiment fastställde forskarna att endast en bakteriestam var kritisk för att undertrycka C. difficile. På egen hand var den lika effektiv som en mänsklig fekal transplantation för att förhindra infektion i en musmodell.

"Om du har den här Peptostreptokock-stammen har du inte C. diffrigile. Det är en mycket effektiv suppressor och är faktiskt bättre än alla 37 stammarna tillsammans", sa Bisanz och förklarade att bakterierna är särskilt bra på att rensa upp aminosyran prolin, vilket är vad C. difficile behöver för att växa. Tidigare studier har identifierat en annan mekanism, sekundär gallsyrametabolism, som kritisk för resistens mot C. difficile. Bisanz förklarade att dessa nya resultat visar att prolinkonkurrens istället kan spela en större roll, vilket öppnar nya potentiella vägar för terapeutisk behandling.

Bisanz sa att lagets tillvägagångssätt för mikrobiomvetenskap skulle kunna användas för att förstå komplexa värd-mikrobiella interaktioner bland andra sjukdomar som inflammatorisk tarmsjukdom, med potential att utveckla nya terapier.

"Målet är att utveckla mikroberna som riktade läkemedel och terapier", sa han.

Andra Penn State-författare på tidningen inkluderar Shuchang Tian och Min Soo Kim, doktorander i biokemi och molekylärbiologi; Jingcheng Zhao, postdoktor; Kerim Heber, student; Fuhua Hao, postdoktor; David Koslicki, docent i datavetenskap och teknik och biologi; och Andrew Patterson, John T. och Paige S. Smith Professorskap och professor i molekylär toxikologi och biokemi och molekylärbiologi.

Finansiering från National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Diabetes and Digestion and Kidney Diseases, Penn State Department of Biochemistry and Molecular Biology och Huck Life Sciences Institute stödde detta arbete.

Källor: