合成微生物组疗法为对抗艰难梭菌感染带来了新希望

合成微生物组疗法为对抗艰难梭菌感染带来了新希望

宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员表示，在小鼠身上测试的一种合成微生物组疗法可以预防肠道感染的严重症状，这种感染难以治疗并可能危及生命。该团队开发了针对艰难梭菌（C. difficile）的治疗方法，这种细菌可引起严重腹泻、腹痛和结肠炎症。当肠道微生物组（维持身体健康的数万亿个生物体）的平衡被破坏时，艰难梭菌就会过度生长。研究小组表示，他们的发现可能会导致开发新的益生菌策略，用于人类治疗艰难梭菌感染，作为抗生素和传统粪便微生物移植的替代品。

虽然它依赖于人类粪便移植的想法，但将健康捐赠者粪便中的细菌转移到患者胃肠道以恢复微生物群平衡的医疗程序将不需要粪便物质来实现新方法。相反，这种微生物组疗法使用更少但更精确的细菌菌株，这些菌株与艰难梭菌抑制有关。它与小鼠体内针对艰难梭菌感染的人类粪便移植一样有效，并且安全问题较少。

结果今天（3月3日）发表在期刊上细胞宿主和微生物。研究人员还提交了一份初步申请，为论文中描述的技术申请专利。

“我们的微生物组干预措施需要更有针对性，”资深作者、生物化学和分子生物学助理教授 Jordan Bisanz 以及客座微生物组相互作用的 Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 早期职业主席说道。

他强调，改善人们生活的应用往往始于基础发现科学。

Bisanz 说：“这个项目是了解复杂微生物群落如何影响宿主的第一步，然后转向学习如何开发微生物组衍生疗法。”

通常，微生物组中的生物体会相互控制。虽然许多人的肠道中都携带艰难梭菌，但它通常不会引起问题。然而，抗生素可以扭转局面，通过消除有益细菌和有害细菌，创造一个艰难梭菌能够茁壮成长的环境。艰难梭菌占抗生素相关性腹泻的 15% 至 25%。感染通常会在去医院或其他医疗机构后发生。

治疗这些感染具有挑战性。抗生素对艰难梭菌无效，因为细菌具有耐药性。抗生素还会进一步破坏肠道微生物组，形成正反馈循环，导致反复感染。根据美国疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年导致 50 万例感染，在美国造成 15 亿美元的医疗费用。

一种已被证明有效的疗法是粪便微生物群移植，它可以恢复肠道细菌的健康平衡。然而，这并非没有风险。

在某种程度上，粪便移植几乎就像去找药剂师，他们从架子上拿走一些东西并将其放入药丸中，假设某些东西可能有帮助。但我们并不 100% 知道里面有什么。 “

乔丹·比桑兹，资深作家

比桑兹说，有时候，粪便移植物可能会在不知不觉中含有致病细菌。

研究人员想知道，他们能否识别出能够通过在肠道定殖并引起感染来最好地抑制艰难梭菌的微生物，而不是随机混合细菌？然后，他们能否在实验室中重新创建这种混合物，并利用这种选择性细菌群落设计一种有针对性的粪便移植版本？

Bisanz 说：“我们的想法是利用我们对基本微生物组科学的理解，并将其转化为类似精准的疗法，利用我们从粪便移植中学到的知识，但不需要粪便移植。”

研究小组着手识别艰难梭菌的“朋友”和“敌人”；换句话说，那些容易感染艰难梭菌的人，或者那些能够减少艰难梭菌生长的人。他们从之前发表的 12 项研究中收集了有关人类微生物组的信息，其中包括微生物组测序数据和艰难梭菌定植的临床诊断。然后，他们使用机器学习来识别与艰难梭菌呈正相关和负相关的家庭微生物的关键特征。

发现 37 种细菌菌株与艰难梭菌呈负相关。换句话说，当这些微生物存在时，就不存在艰难梭菌感染。另外 25 种细菌与艰难梭菌呈正相关，这意味着它们与艰难梭菌感染同时存在。然后，研究人员在实验室中结合了似乎能抑制艰难梭菌的细菌，并开发了一种合成版本的粪便移植物。

在体外和口服测试的小鼠中，合成微生物组疗法显着减少了艰难梭菌的生长，对感染有效，并且与传统的人类粪便移植一样有效。在小鼠身上也显示出它可以预防严重疾病、延缓复发并减轻由抗生素使用引起的反复感染的严重程度。

通过实验，研究人员确定只有一种细菌对于抑制艰难梭菌至关重要。就其本身而言，它在预防小鼠模型感染方面与人类粪便移植一样有效。

Bisanz 说：“如果你有这种消化链球菌菌株，那么你就没有艰难梭菌。它是一种非常有效的抑制剂，实际上比所有 37 种菌株的总和还要好。”他解释说，这种细菌特别擅长清除氨基酸脯氨酸，而脯氨酸正是艰难梭菌生长所需要的。先前的研究发现了另一种机制，即次级胆汁酸代谢，对于抵抗艰难梭菌至关重要。 Bisanz 解释说，这些新结果凸显了脯氨酸竞争可能发挥更大的作用，为治疗开辟新的潜在途径。

Bisanz 表示，该团队的微生物组科学方法可用于了解炎症性肠病等其他疾病之间复杂的宿主-微生物相互作用，并有可能开发新疗法。

“我们的目标是将微生物开发为靶向药物和疗法，”他说。

这篇论文的其他宾夕法尼亚州立大学作者包括生物化学和分子生物学研究生 Shuchang Tian 和 Min Soo Kim；赵景成，博士后研究员；克里姆·赫伯，学生；郝福华，博士后研究员； David Koslicki，计算机科学与工程和生物学副教授；安德鲁·帕特森 (Andrew Patterson)、约翰·T. 和佩奇·史密斯 (Paige S. Smith) 教授以及分子毒理学、生物化学和分子生物学教授。

这项工作得到了国家过敏和传染病研究所、国家普通医学科学研究所、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学系以及哈克生命科学研究所的资助。

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