Von Makrophagen abgeleitete Lipocalin 2 treibt schwere Lungenentzündungen bei SARS-CoV-2-Infektionen an

Seit dem Auftreten von schwerem akutem Atemsyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist das Verständnis der Mechanismen, die einer schweren Lungenentzündung zugrunde liegen, eine große Forschungsherausforderung. Obwohl Mausmodelle vorhanden sind, mimischen die meisten nur leichte bis mittelschwere Erkrankungen imitieren, wodurch die Fähigkeit zur Untersuchung der lebensbedrohlichen Atemungsergebnisse einschränkt. Aufkommende Daten zeigen, dass die Immunüberaktivierung, insbesondere durch makrophagenorientierte Entzündung, eine entscheidende Rolle bei der Verschlechterung von Covid-19 spielt. Bei vielen Entzündungsmediatoren wurde Lipocalin 2 (LCN2) zunehmend mit der Schwere der Atemwegserkrankungen in Verbindung gebracht, doch seine regulatorischen Mechanismen und pathologischen Folgen sind nicht gut definiert. Basierend auf diesen Herausforderungen besteht dringend erforderlich, die stromaufwärts gelegenen Wege und Downstream-Effekte von LCN2 bei der durch Virus induzierten Lungenentzündung zu untersuchen.

In einer Schreibenstudie (doi: 10.1093/procel/pwae045) veröffentlicht am 24. August 2024 in Protein & ZelleForscher des Institute of Laboratory Animal Science, Cams & Pumc usw. berichteten, dass LCN2 mit Makrophagen-sekretiertem SARS-CoV-2-induzierte LCN2 bei Mäusen signifikant verschlechtert. Durch die Anpassung der Beta-Variante an Wildtyp-BALB/C-Mäuse richtete das Team ein Modell für schwere Lungenentzündung ein, wodurch detaillierte Untersuchungen zu Immunantworten ermöglicht werden. Die Forscher identifizierten LCN2 als einen wichtigen proinflammatorischen Mediator, der über den NLRP3 -Signalweg aktiviert wurde und diese direkt mit Alveolarverletzungen und systemischen Entzündungen bei viralen Lungeninfektionen verbindet.

Um ein genaueres Modell für eine schwere Covid-19-Lungenentzündung zu schaffen, entwickelten die Forscher einen Maus-angepassten SARS-CoV-2-Stamm (P7), der intensive Lungenpathologie und hohe Mortalität induzierte. P7-infizierte Mäuse zeigten einen erhöhten Gehalt an entzündlichen Zytokinen und tiefgreifenden Schäden in Lungengewebe. Transkriptomische und proteomische Analysen zeigten, dass die LCN2 -Expression nach P7 -Infektion deutlich hochreguliert wurde. Weitere Studien zeigten, dass Makrophagen die Hauptquelle für LCN2 waren und dass seine Produktion vom NLRP3 -Signalweg angetrieben wurde. Die Hemmung von NLRP3 reduzierte die LCN2 -Spiegel signifikant und bestätigte die zentrale regulatorische Rolle des Weges. Funktionell wurde gezeigt, dass LCN2 die Lungenentzündung durch stimulierende Endothelzellen amplifiziert, um Adhäsionsmoleküle (z. B. VCAM1) zu exprimieren, die Neutrophilenadhäsion an Endothelzellen zu erhöhen und interzelluläre Übergänge zu schwächen. Dies führte zu einer gefährdeten Gefäßintegrität und einer stärkeren Infiltration von Immunzellen. Das Team entdeckte auch, dass eine spezifische W682R -Mutation in der Nähe der Furinspaltstelle im viralen Spike -Protein zur verstärkten Infektiosität und Entzündung im P7 -Stamm beitragen kann. Diese Ergebnisse liefern entscheidende mechanistische Einblicke in die Wechselwirkung der viralen Entwicklung und des Wirts immunen, um eine schwere Lungenpathologie zu erzeugen.

Diese Studie identifiziert LCN2 als einen wichtigen Entzündungsmediator, der während der Virusinfektion schwere Lungenschäden fördert, sagte Dr. Linlin Bao, entsprechender Autor der Studie. Durch die Festlegung eines Wildtyp-Mausmodells, das schwere Lungenentzündungen nachahmt, konnten die Forscher aufdecken, wie die NLRP3-LCN2-Achse zur Pathogenese beiträgt. Dies eröffnet neue Türen zum Verständnis von Krankheitsmechanismen und zur Ausrichtung der Entzündung auf seine Quelle, was möglicherweise zu neuen Behandlungsstrategien für schwere Covid-19 und verwandte Atemwegserkrankungen führt.

Die Entdeckung der zentralen Rolle von LCN2 bei der Förderung einer schweren Lungenentzündung hat breite Auswirkungen. Es positioniert LCN2 nicht nur als Biomarker für die Früherkennung der Schwere der Erkrankung, sondern auch als Kandidat für therapeutische Interventionen. Das Target der NLRP3-LCN2-Achse kann eine neue Strategie zur Minderung von Lungenverletzungen bei schweren Atemwegsinfektionen bieten. Darüber hinaus bietet das etablierte Mausmodell ein wertvolles Instrument zum Testen antiviraler und entzündungshemmender Behandlungen. Da sich weiterhin neue SARS-COV-2-Varianten entstehen, wird das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Wirts-Pathogen wie diese für die Vorbereitung auf zukünftige Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit von entscheidender Bedeutung sein.

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