Exemestan-Tabletten

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von EXEMESTANE erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für EXEMESTANE an.

EXEMESTANE-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1999

Indikationen und Verwendung für Exemestan-Tabletten

EXEMESTANE ist ein Aromatasehemmer, der angezeigt ist für:

• adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die zwei bis drei Jahre Tamoxifen erhalten haben und nach insgesamt fünf aufeinanderfolgenden Jahren einer adjuvanten Hormontherapie auf EXEMESTANE umgestellt werden (14.1). • Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, deren Erkrankung nach einer Tamoxifen-Therapie fortgeschritten ist (14.2).

Dosierung und Verabreichung von Exemestan-Tabletten

Empfohlene Dosis: Eine 25-mg-Tablette einmal täglich nach einer Mahlzeit (2.1).

Darreichungsformen und Stärken

Tabletten: 25 mg (3).

Kontraindikationen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder einen der sonstigen Bestandteile (4).

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Bei der Verwendung von Exemestan kommt es im Laufe der Zeit zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) (5.1). • Vor Beginn der Aromatasehemmer-Behandlung sollte eine routinemäßige Beurteilung des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels durchgeführt werden (5.2). • Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus und wenden Sie wirksame Verhütungsmittel an (5.6, 8.1, 8.3).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Brustkrebs im Frühstadium: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe (EXEMESTANE vs. Tamoxifen) auftraten, waren Hitzewallungen (21 % vs. 20 %), Müdigkeit (16 % vs. 15 %), Arthralgie (15 %). vs. 9 %), Kopfschmerzen (13 % vs. 11 %), Schlaflosigkeit (12 % vs. 9 %) und vermehrtes Schwitzen (12 % vs. 10 %). Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse waren zwischen EXEMESTANE und Tamoxifen ähnlich (6 % vs. 5 %). Die Häufigkeit kardialer ischämischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Angina pectoris und Myokardischämie) betrug 1,6 % für EXEMESTANE und 0,6 % für Tamoxifen. Inzidenz von Herzversagen: EXEMESTANE 0,4 %, Tamoxifen 0,3 % (6, 6,1). • Fortgeschrittener Brustkrebs: Die häufigsten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und umfassten Hitzewallungen (13 % vs. 5 %), Übelkeit (9 % vs. 5 %), Müdigkeit (8 % vs. 10 %), vermehrtes Schwitzen (4). % vs. 8 %) und gesteigerter Appetit (3 % vs. 6 %) auf EXEMESTANE bzw. Megestrolacetat (6, 6,1).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Greenstone LLC unter 1-800-438-1985 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Starke CYP 3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung starker CYP 3A4-Induktoren verringert die Exemestan-Exposition. Erhöhen Sie die EXEMESTANE-Dosis auf 50 mg (2.2, 7).

Verwendung in bestimmten Populationen

Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten (8.2).

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 11/2021

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Exemestan-Tabletten

1.1 Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen

EXEMESTANE ist für die adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium indiziert, die zwei bis drei Jahre lang Tamoxifen erhalten haben und nach insgesamt fünf aufeinanderfolgenden Jahren einer adjuvanten Hormontherapie auf EXEMESTANE umgestellt werden [see Clinical Studies (14.1)].

1.2 Fortgeschrittener Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause

EXEMESTANE ist zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen indiziert, deren Erkrankung nach einer Tamoxifen-Therapie fortgeschritten ist [see Clinical Studies (14.2)].

2. Dosierung und Verabreichung von Exemestan-Tabletten

2.1 Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis von EXEMESTANE bei Brustkrebs im Früh- und fortgeschrittenen Stadium beträgt eine 25-mg-Tablette einmal täglich nach einer Mahlzeit.

• adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die zwei bis drei Jahre Tamoxifen erhalten haben und nach insgesamt fünf aufeinanderfolgenden Jahren einer adjuvanten Hormontherapie auf EXEMESTANE umgestellt werden. • die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, deren Erkrankung nach einer Tamoxifen-Therapie fortgeschritten ist.

2.2 Dosisänderungen

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP 3A4-Induktoren verringert die Exemestan-Exposition. Für Patienten, die EXEMESTANE zusammen mit einem starken CYP 3A4-Induktor wie Rifampicin oder Phenytoin erhalten, beträgt die empfohlene Dosis von EXEMESTANE einmal täglich 50 mg nach einer Mahlzeit. [see Drug Interactions (7) and Clinical Pharmacology (12.3)]

3. Darreichungsformen und Stärken

4. Kontraindikationen

EXEMESTANE ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD)

Bei der Anwendung von Exemestan kommt es im Laufe der Zeit zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD). Tabelle 1 beschreibt Veränderungen der BMD vom Ausgangswert bis zum 24. Monat bei Patienten, die Exemestan erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Tamoxifen (IES) oder Placebo (027) erhielten. Die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten, Vitamin-D-Supplementierung und Kalzium war nicht zulässig.

Tabelle 1. Prozentuale Veränderung der BMD vom Ausgangswert bis 24 Monate, Exemestan vs. Kontrolle1

	IES		027
BMD	Exemestan N=29	Tamoxifen1 N=38	Exemestan N=59	Placebo1 N=65
Lendenwirbelsäule (%)	-3.1	-0,2	-3,5	-2.4
Der Schenkelhals (%)	-4.2	-0,3	-4.6	-2.6

Während der adjuvanten Behandlung mit Exemestan sollte bei Frauen mit Osteoporose oder einem Osteoporoserisiko zu Beginn der Behandlung die Knochenmineraldichte offiziell durch Knochendichtemessung bestimmt werden. Überwachen Sie Patienten auf Verlust der Knochenmineraldichte und behandeln Sie sie entsprechend.

5.2 Vitamin-D-Beurteilung

Aufgrund der hohen Prävalenz eines Vitamin-D-Mangels bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (EBC) sollte vor Beginn der Aromatasehemmer-Behandlung eine routinemäßige Beurteilung des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels durchgeführt werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Ergänzung erhalten.

5.3 Verabreichung mit östrogenhaltigen Mitteln

EXEMESTANE sollte nicht gleichzeitig mit systemischen östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese seine pharmakologische Wirkung beeinträchtigen könnten.

5.4 Laboranomalien

Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium war die Inzidenz hämatologischer Anomalien des Common Toxicity Criteria (CTC)-Grades ≥ 1 in der Exemestan-Behandlungsgruppe geringer als in der Tamoxifen-Gruppe. Die Inzidenz von CTC-Anomalien vom Grad 3 oder 4 war in beiden Behandlungsgruppen gering (ungefähr 0,1 %). Ungefähr 20 % der Patientinnen, die in klinischen Studien bei fortgeschrittenem Brustkrebs Exemestan erhielten, erlitten eine CTC-Lymphozytopenie vom Grad 3 oder 4. Von diesen Patienten hatten 89 % eine vorbestehende Lymphopenie geringeren Grades. Vierzig Prozent der Patienten erholten sich während der Behandlung oder besserten sich bis zu einem geringeren Schweregrad. Bei den Patienten kam es zu keinem signifikanten Anstieg viraler Infektionen und es wurden keine opportunistischen Infektionen beobachtet. Erhöhungen der Serumspiegel von AST, ALT, alkalischer Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase um mehr als das Fünffache des oberen Normalwerts (d. h. ≥ CTC-Grad 3) wurden bei Patientinnen, die wegen fortgeschrittenem Brustkrebs behandelt wurden, selten berichtet, scheinen aber größtenteils darauf zurückzuführen zu sein das zugrunde liegende Vorhandensein von Leber- und/oder Knochenmetastasen. In der Vergleichsstudie an Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurde bei 2,7 % der mit EXEMESTANE behandelten Patienten und bei 1,8 % der mit Megestrolacetat behandelten Patienten ein Anstieg der Gammaglutamyltransferase vom CTC-Grad 3 oder 4 ohne dokumentierten Nachweis einer Lebermetastasierung berichtet.

Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium waren Erhöhungen von Bilirubin, alkalischer Phosphatase und Kreatinin häufiger bei den Patienten, die Exemestan erhielten, als bei den Patienten, die Tamoxifen oder Placebo erhielten. Behandlungsbedingte Bilirubin-Erhöhungen (beliebiger CTC-Grad) traten bei 5 % der Exemestan-Patienten und 0,8 % der Tamoxifen-Patienten in der Intergroup Exemestan Study (IES) sowie bei 7 % der mit Exemestan behandelten Patienten gegenüber 0 % der mit Placebo behandelten Patienten auf 027-Studie. Bei 0,9 % der mit Exemestan behandelten Patienten kam es zu einem Anstieg des Bilirubins vom CTC-Grad 3–4, verglichen mit 0,1 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten. Erhöhungen der alkalischen Phosphatase jeglichen CTC-Grades traten bei 15 % der mit Exemestan behandelten Patienten im IES auf, verglichen mit 2,6 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten, und bei 14 % der mit Exemestan behandelten Patienten im Vergleich zu 7 % der mit Placebo behandelten Patienten in Studie 027. Es traten Kreatininerhöhungen auf bei 6 % der mit Exemestan behandelten Patienten und 4,3 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten im IES und bei 6 % der mit Exemestan behandelten Patienten und 0 % der mit Placebo behandelten Patienten in Studie 027.

5.5 Anwendung bei prämenopausalen Frauen

EXEMESTANE ist nicht für die Behandlung von Brustkrebs bei Frauen vor der Menopause indiziert.

5.6 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen und seinem Wirkungsmechanismus kann EXEMESTANE bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. In Reproduktionsstudien an Tieren führte die Verabreichung von Exemestan an trächtige Ratten und Kaninchen zu einer erhöhten Häufigkeit von Aborten und einer embryo-fetalen Toxizität. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit EXEMESTANE und für einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1), (8.3) and Clinical Pharmacology (12.1)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) [see Warnings and Precautions (5.1)]

6.1 Erfahrung mit klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvante Therapie

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber EXEMESTANE bei 2325 postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium wider. Die Verträglichkeit von EXEMESTANE bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium wurde in zwei gut kontrollierten Studien untersucht: der IES-Studie [see Clinical Studies (14.1)] und die 027-Studie (eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie, die speziell zur Beurteilung der Auswirkungen von Exemestan auf den Knochenstoffwechsel, Hormone, Lipide und Gerinnungsfaktoren über einen Zeitraum von zwei Behandlungsjahren entwickelt wurde).

Die mittlere Dauer der adjuvanten Behandlung betrug 27,4 Monate bzw. 27,3 Monate für Patienten, die im Rahmen der IES-Studie EXEMESTANE bzw. Tamoxifen erhielten, und 23,9 Monate für Patienten, die im Rahmen der 027-Studie EXEMESTANE bzw. Placebo erhielten. Die mittlere Beobachtungsdauer nach der Randomisierung betrug für EXEMESTANE 34,5 Monate und für Tamoxifen 34,6 Monate. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug in der 027-Studie für beide Gruppen 30 Monate.

Bestimmte Nebenwirkungen, die aufgrund der bekannten pharmakologischen Eigenschaften und Nebenwirkungsprofile der Testmedikamente zu erwarten waren, wurden mithilfe einer Positivcheckliste aktiv gesucht. In beiden Studien wurden die Anzeichen und Symptome anhand der CTC nach ihrem Schweregrad bewertet. Im Rahmen der IES-Studie wurde das Vorliegen einiger Krankheiten/Beschwerden anhand einer Positiv-Checkliste ohne Bewertung des Schweregrads überwacht. Dazu gehörten Myokardinfarkt, andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, gynäkologische Erkrankungen, Osteoporose, osteoporotische Frakturen, andere primäre Krebserkrankungen und Krankenhausaufenthalte.

Innerhalb der IES-Studie kam es bei 6 % bzw. 5 % der Patienten, die EXEMESTANE bzw. Tamoxifen erhielten, zu Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, und bei 12 % bzw. 4,1 % der Patienten, die EXEMESTANE bzw. Placebo in Studie 027 erhielten.

Todesfälle jeglicher Ursache wurden im Rahmen der IES-Studie bei 1,3 % der mit Exemestan behandelten Patienten und 1,4 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten gemeldet. Es gab 6 Todesfälle aufgrund eines Schlaganfalls im Exemestan-Arm im Vergleich zu 2 unter Tamoxifen. Es gab 5 Todesfälle aufgrund von Herzversagen in der Exemestan-Gruppe, verglichen mit 2 in der Tamoxifen-Gruppe.

Die Inzidenz kardialer ischämischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Angina pectoris und Myokardischämie) betrug in der IES-Studie 1,6 % bei den mit Exemestan behandelten Patienten und 0,6 % bei den mit Tamoxifen behandelten Patienten. Herzversagen wurde bei 0,4 % der mit Exemestan behandelten Patienten und 0,3 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten beobachtet.

Bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe (EXEMESTANE vs. Tamoxifen) auftraten, Hitzewallungen (21 % vs. 20 %), Müdigkeit (16 % vs. 15). %), Arthralgie (15 % vs. 9 %), Kopfschmerzen (13 % vs. 11 %), Schlaflosigkeit (12 % vs. 9 %) und vermehrtes Schwitzen (12 % vs. 10 %). Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse waren zwischen EXEMESTANE und Tamoxifen ähnlich (6 % vs. 5 %). Die Häufigkeit kardialer ischämischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Angina pectoris und Myokardischämie) betrug 1,6 % für EXEMESTANE und 0,6 % für Tamoxifen. Häufigkeit von Herzversagen: EXEMESTANE 0,4 %, Tamoxifen 0,3 %.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen und Erkrankungen, einschließlich aller Kausalitäten, die in beiden Behandlungsgruppen der IES-Studie während oder innerhalb eines Monats nach Behandlungsende mit einer Inzidenz von ≥ 5 % auftraten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Inzidenz (%) von Nebenwirkungen aller Schweregrade* und Erkrankungen, die bei (≥ 5 %) der Patienten in jeder Behandlungsgruppe in der Studie IES bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium auftraten

	% der Patienten
Körpersystem und Nebenwirkungen nach MedDRA-Wörterbuch	EXEMESTANE 25 mg täglich (N=2252)	Tamoxifen 20 mg täglich† (N=2280)
* Bewertet nach den Common Toxicity Criteria; † 75 Patienten erhielten täglich 30 mg Tamoxifen; ‡ Veranstaltung aktiv gesucht.
Auge
Sehstörungen‡	5	3.8
Magen-Darm
Brechreiz‡	9	9
Allgemeine Störungen
Ermüdung‡	16	15
Bewegungsapparat
Arthralgie	15	9
Schmerzen in den Gliedmaßen	9	6
Rückenschmerzen	9	7
Arthrose	6	4.5
Nervöses System
Kopfschmerzen‡	13	11
Schwindel‡	10	8
Psychiatrie
Schlaflosigkeit‡	12	9
Depression	6	6
Haut und Unterhautgewebe
Vermehrtes Schwitzen‡	12	10
Gefäß
Hitzewallungen‡	21	20
Hypertonie	10	8

In der IES-Studie war EXEMESTANE im Vergleich zu Tamoxifen mit einer höheren Inzidenz von Muskel-Skelett-Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems verbunden, einschließlich der folgenden Ereignisse, die mit einer Häufigkeit von weniger als 5 % auftraten (Osteoporose). [4.6% vs. 2.8%]Osteochondrose und Triggerfinger [0.3% vs. 0% for both events]Parästhesien [2.6% vs. 0.9%]Karpaltunnelsyndrom [2.4% vs. 0.2%]und Neuropathie [0.6% vs. 0.1%]). Auch Durchfall trat in der Exemestan-Gruppe häufiger auf (4,2 % vs. 2,2 %). Klinische Frakturen wurden bei 94 Patienten unter Exemestan (4,2 %) und 71 Patienten unter Tamoxifen (3,1 %) berichtet. Nach einer mittleren Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von etwa 52 Monaten wurden Magengeschwüre in der EXEMESTANE-Gruppe etwas häufiger beobachtet als in der Tamoxifen-Gruppe (0,7 % vs. <0,1 %). Die Mehrzahl der mit EXEMESTANE behandelten Patienten mit Magengeschwüren erhielten gleichzeitig eine Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und/oder hatten eine Vorgeschichte.

Tamoxifen war mit einem höheren Auftreten von Muskelkrämpfen verbunden [3.1% vs. 1.5%]Thromboembolie [2.0% vs. 0.9%]Endometriumhyperplasie [1.7% vs. 0.6%]und Uteruspolypen [2.4% vs. 0.4%].

Häufige Nebenwirkungen, die in Studie 027 auftraten, sind in Tabelle 3 beschrieben.

Tabelle 3. Inzidenz ausgewählter behandlungsbedingter Nebenwirkungen aller CTC-Grade*, die bei ≥ 5 % der Patienten in jedem Arm der Studie 027 auftraten

Nebenwirkungen	Exemestan N=73 (% Vorfall)	Placebo N=73 (% Vorfall)
* Die meisten Veranstaltungen waren CTC-Klasse 1–2.
Hitzewallungen	33	25
Arthralgie	29	29
Vermehrtes Schwitzen	18	21
Alopezie	15	4.1
Hypertonie	15	7
Schlaflosigkeit	14	15
Brechreiz	12	16
Ermüdung	11	19
Bauchschmerzen	11	14
Depression	10	7
Durchfall	10	1.4
Schwindel	10	10
Dermatitis	8	1.4
Kopfschmerzen	7	4.1
Myalgie	6	4.1
Ödem	6	7

Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurden insgesamt 1058 Patienten einmal täglich mit 25 mg Exemestan behandelt. Bei einem Todesfall wurde davon ausgegangen, dass er möglicherweise mit der Behandlung mit Exemestan in Zusammenhang steht; Eine 80-jährige Frau mit bekannter koronarer Herzkrankheit erlitt nach 9 Wochen der Studienbehandlung einen Myokardinfarkt mit Multiorganversagen. Im klinischen Studienprogramm brachen 3 % der Patienten die Behandlung mit Exemestan aufgrund von Nebenwirkungen ab, 2,7 % der Patienten brachen Exemestan innerhalb der ersten 10 Behandlungswochen ab.

In der Vergleichsstudie wurden Nebenwirkungen bei 358 mit EXEMESTANE behandelten Patienten und bei 400 mit Megestrolacetat behandelten Patienten untersucht. Weniger Patienten, die EXEMESTANE erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab als diejenigen, die mit Megestrolacetat behandelt wurden (2 % vs. 5 %). Zu den Nebenwirkungen, die als arzneimittelbedingt angesehen wurden oder deren Ursache unklar war, gehörten Hitzewallungen (13 % vs. 5 %), Übelkeit (9 % vs. 5 %), Müdigkeit (8 % vs. 10 %), vermehrtes Schwitzen (4 % vs. 8 %) und gesteigerter Appetit (3 % vs. 6 %) auf EXEMESTANE bzw. Megestrolacetat. Der Anteil der Patienten, die eine übermäßige Gewichtszunahme aufwiesen (>10 % ihres Ausgangsgewichts), war unter Megestrolacetat signifikant höher als unter EXEMESTANE (17 % vs. 8 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs gehörten Hitzewallungen (13 % vs. 5 %), Übelkeit (9 % vs. 5 %), Müdigkeit (8 % vs. 10 %), vermehrtes Schwitzen (4 %). gegenüber 8 %) und gesteigertem Appetit (3 % gegenüber 6 %) auf EXEMESTANE bzw. Megestrolacetat.

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen aller CTC-Stufen, unabhängig von der Kausalität, die bei 5 % oder mehr der Patienten in der Studie berichtet wurden, die entweder mit EXEMESTANE oder Megestrolacetat behandelt wurden.

Tabelle 4. Inzidenz (%) von Nebenwirkungen aller Schweregrade* und Ursachen, die bei ≥ 5 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in jedem Behandlungsarm der Vergleichsstudie auftraten

Körpersystem und Nebenwirkungen nach dem WHO-ART-Wörterbuch	EXEMESTANE 25 mg einmal täglich (N=358)	Megestrolacetat 40 mg QID (N=400)
* Bewertet nach den Common Toxicity Criteria
Autonomes Nervensystem
Vermehrtes Schwitzen	6	9
Körper als Ganzes
Ermüdung	22	29
Hitzewallungen	13	6
Schmerz	13	13
Grippeähnliche Symptome	6	5
Ödeme (einschließlich Ödeme, periphere Ödeme, Beinödeme)	7	6
Herz-Kreislauf
Hypertonie	5	6
Nervös
Depression	13	9
Schlaflosigkeit	11	9
Angst	10	11
Schwindel	8	6
Kopfschmerzen	8	7
Magen-Darm
Brechreiz	18	12
Erbrechen	7	4
Bauchschmerzen	6	11
Anorexie	6	5
Verstopfung	5	8
Durchfall	4	5
Gesteigerter Appetit	3	6
Atemwege
Dyspnoe	10	15
Husten	6	7

Zu den Nebenwirkungen jeglicher Ursache (von 2 % bis 5 %), die in der Vergleichsstudie bei Patienten berichtet wurden, die einmal täglich 25 mg EXEMESTANE erhielten, gehörten Fieber, allgemeine Schwäche, Parästhesien, pathologische Frakturen, Bronchitis, Sinusitis, Hautausschlag, Juckreiz, Harnwegsinfektionen usw Lymphödem.

Zu den zusätzlichen Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die im gesamten klinischen Studienprogramm (N = 1058) bei 5 % oder mehr der mit Exemestan 25 mg einmal täglich behandelten Patienten, jedoch nicht in der Vergleichsstudie, beobachtet wurden, gehörten Schmerzen an Tumorstellen (8 %), Asthenie ( 6 % und Fieber (5 %). Zu den Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die bei 2 % bis 5 % aller mit Exemestan 25 mg behandelten Patienten im Rahmen des gesamten klinischen Studienprogramms, jedoch nicht in der Vergleichsstudie, berichtet wurden, gehörten Brustschmerzen, Hypästhesie, Verwirrtheit, Dyspepsie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Skelettschmerzen, Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis und Alopezie.

6.2 Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von EXEMESTANE nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Immunsystems– Überempfindlichkeit

Hepatobiliäre Störungen– Hepatitis einschließlich cholestatischer Hepatitis

Störungen des Nervensystems- Parästhesie

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes– Tenosynovitis stenosans

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes akute generalisierte exanthematische Pustulose, Urtikaria, Pruritus

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Medikamente, die CYP 3A4 induzieren

Begleitmedikamente, die CYP 3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), können die Exposition gegenüber EXEMESTANE erheblich verringern. Bei Patienten, die zusätzlich einen starken CYP 3A4-Induktor erhalten, wird eine Dosisanpassung empfohlen [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen und seinem Wirkmechanismus, EXEMESTANE kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Clinical Pharmacology (12.1)]. Begrenzte menschliche Daten aus Fallberichten reichen nicht aus, um ein drogenbedingtes Risiko aufzuklären. In Reproduktionsstudien an Tieren führte die Verabreichung von Exemestan an trächtige Ratten und Kaninchen zu einer erhöhten Häufigkeit von Aborten, einer embryo-fetalen Toxizität und einer verlängerten Schwangerschaft mit abnormalen oder schwierigen Wehen [see Error! Hyperlink reference not valid.]. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

Daten

Tierdaten

In Tierreproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte Exemestan eine embryo-fetale Toxizität und wirkte abtreibend. Radioaktivität im Zusammenhang mit 14C-Exemestan passierte die Plazenta von Ratten nach oraler Verabreichung von 1 mg/kg Exemestan. Die Konzentration von Exemestan und seinen Metaboliten war im mütterlichen und fetalen Blut ungefähr gleich. Wenn Ratten vom 14. Tag vor der Paarung bis zum 15. oder 20. Tag der Trächtigkeit Exemestan verabreicht wurde und dies für die 21 Tage der Laktation wieder aufgenommen wurde, wurde ein Anstieg des Plazentagewichts bei 4 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 1,5-fache der empfohlenen Menge beim Menschen). Tagesdosis auf mg/m2-Basis). Erhöhte Resorptionen, verringerte Anzahl lebender Föten, verringertes Gewicht des Fötus, verzögerte Ossifikation, verlängerte Schwangerschaft und abnormale oder schwierige Wehen wurden bei Dosen von 20 mg/kg/Tag oder mehr beobachtet (ungefähr das 7,5-fache der empfohlenen täglichen Dosis für einen Menschen pro mg). /M2 Basis). Tägliche Exemestan-Dosen, die Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden, verursachten eine Abnahme des Plazentagewichts bei 90 mg/kg/Tag (ungefähr das 70-fache der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen bei einer mg/m²).2 (Basis) und in Gegenwart maternaler Toxizität wurden bei 270 mg/kg/Tag Aborte, eine Zunahme der Resorptionen und eine Verringerung des fetalen Körpergewichts beobachtet. Es wurden keine Missbildungen beobachtet, wenn Exemestan trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 810 bzw. 270 mg/kg/Tag verabreicht wurde (ungefähr das 320- bzw. 210-fache der empfohlenen menschlichen Dosis pro mg/m²).2 Basis).

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Exemestan in der Muttermilch oder über seine Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Exemestan ist in Rattenmilch in Konzentrationen vorhanden, die denen des mütterlichen Plasmas ähneln (sehen Fehler! Hyperlink-Referenz ungültig.). Da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch EXEMESTANE auftreten können, empfehlen wir einer Frau, während der Behandlung mit EXEMESTANE und einen Monat nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Daten

Mit Exemestan verbundene Radioaktivität trat in der Rattenmilch innerhalb von 15 Minuten nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Exemestan auf. Nach einer oralen Einzeldosis von 1 mg/kg waren die Konzentrationen von Exemestan und seinen Metaboliten in der Milch und im Plasma von Ratten 24 Stunden lang ungefähr gleich 14C-Exemestan.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Behandlung mit EXEMESTANE empfohlen.

Empfängnisverhütung

Weibchen

EXEMESTANE kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Use in Specific Populations (8.1)]. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit EXEMESTANE und für einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf Tierbefunden kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch die Behandlung mit EXEMESTANE beeinträchtigt sein [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.6 Leberfunktionsstörung

Die AUC von Exemestan war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Childs-Pugh B oder C) erhöht. [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Basierend auf Erfahrungen mit Exemestan bei wiederholten Dosen von bis zu 200 mg täglich, die einen moderaten Anstieg nicht lebensbedrohlicher Nebenwirkungen zeigten, scheint eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich zu sein.

8.7 Nierenfunktionsstörung

Die AUC von Exemestan war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min/1,73 m) erhöht2) [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Basierend auf Erfahrungen mit Exemestan bei wiederholten Dosen von bis zu 200 mg täglich, die einen moderaten Anstieg nicht lebensbedrohlicher Nebenwirkungen zeigten, scheint eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich zu sein.

10. Überdosierung

Klinische Studien wurden mit Exemestan durchgeführt, das gesunden weiblichen Freiwilligen als Einzeldosis bis zu 800 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen in Dosen bis zu 600 mg verabreicht wurde. Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Eine allgemeine unterstützende Pflege, einschließlich einer häufigen Überwachung der Vitalfunktionen und einer genauen Beobachtung des Patienten, ist angezeigt.

Ein männliches Kind (Alter unbekannt) nahm versehentlich eine 25-mg-Tablette Exemestan ein. Die anfängliche körperliche Untersuchung war normal, aber eine Stunde nach der Einnahme durchgeführte Blutuntersuchungen zeigten eine Leukozytose (WBC 25.000/mm).3 mit 90 % Neutrophilen). Die Blutuntersuchungen wurden 4 Tage nach dem Vorfall wiederholt und waren normal. Es wurde keine Behandlung durchgeführt.

Bei Mäusen wurde Mortalität nach einer oralen Einzeldosis von 3200 mg/kg Exemestan beobachtet, der niedrigsten getesteten Dosis (etwa das 640-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m²).2 Basis). Bei Ratten und Hunden wurde Mortalität nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Exemestan beobachtet (etwa das 2000-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen auf einer mg/m²).2 Basis) und von 3000 mg/kg (etwa das 4000-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m²).2 Basis) bzw.

Krämpfe wurden nach Einzeldosen von 400 mg/kg und 3000 mg/kg Exemestan bei Mäusen und Hunden beobachtet (ungefähr das 80- bis 4000-fache der empfohlenen menschlichen Dosis pro mg/m²).2 Basis) bzw.

11. Beschreibung der Exemestan-Tabletten

EXEMESTANE-Tabletten zur oralen Verabreichung enthalten 25 mg Exemestan, einen irreversiblen, steroidalen Aromatase-Inaktivator. Exemestan wird chemisch als 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion beschrieben. Seine Summenformel ist C20H24Ö2 und seine Strukturformel lautet wie folgt:

Der Wirkstoff ist ein weißes bis leicht gelbes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 296,41. Exemestan ist in N,N-Dimethylformamid frei löslich, in Methanol löslich und in Wasser praktisch unlöslich.

Jede EXEMESTANE-Tablette enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Mannitol, Crospovidon, Polysorbat 80, Hypromellose, kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Simethicon, Polyethylenglykol 6000, Saccharose, Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Methylparaben und Polyvinyl Alkohol.

12. Exemestan-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Das Wachstum von Brustkrebszellen kann östrogenabhängig sein. Aromatase ist das Hauptenzym, das sowohl bei Frauen vor als auch nach der Menopause Androgene in Östrogene umwandelt. Während die Hauptquelle für Östrogen (hauptsächlich Östradiol) bei Frauen vor der Menopause der Eierstock ist, ist die Hauptquelle für zirkulierende Östrogene bei Frauen nach der Menopause die Umwandlung von Nebennieren- und Eierstock-Androgenen (Androstendion und Testosteron) in Östrogene (Östron und Östradiol) durch das Aromatase-Enzym in peripheren Geweben.

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatase-Inaktivator, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Es fungiert als falsches Substrat für das Aromatase-Enzym und wird zu einem Zwischenprodukt verarbeitet, das sich irreversibel an das aktive Zentrum des Enzyms bindet und dessen Inaktivierung bewirkt, ein Effekt, der auch als „Suizidhemmung“ bekannt ist. Exemestan senkt die zirkulierende Östrogenkonzentration bei postmenopausalen Frauen erheblich, hat jedoch keine nachweisbare Wirkung auf die Nebennierenbiosynthese von Kortikosteroiden oder Aldosteron. Bis zu einer Konzentration, die mindestens 600-mal höher ist als diejenige, die das Enzym Aromatase hemmt, hat Exemestan keine Wirkung auf andere Enzyme, die am steroidogenen Stoffwechselweg beteiligt sind.

12.2 Pharmakodynamik

Wirkung auf Östrogene

Postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurden mehrere Exemestan-Dosen im Bereich von 0,5 bis 600 mg/Tag verabreicht. Die Unterdrückung von Plasmaöstrogenen (Östradiol, Östron und Östronsulfat) wurde ab einer Tagesdosis von 5 mg Exemestan beobachtet, wobei eine maximale Unterdrückung von mindestens 85 % bis 95 % bei einer Dosis von 25 mg erreicht wurde. 25 mg Exemestan täglich reduzierten die Aromatisierung des gesamten Körpers (gemessen durch Injektion von radioaktiv markiertem Androstendion) bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs um 98 %. Nach einer Einzeldosis von 25 mg Exemestan trat die maximale Unterdrückung der zirkulierenden Östrogene 2 bis 3 Tage nach der Dosierung auf und hielt 4 bis 5 Tage an.

Wirkung auf Kortikosteroide

In Mehrfachdosisstudien mit Dosen bis zu 200 mg täglich wurde die Exemestan-Selektivität durch Untersuchung seiner Wirkung auf Nebennierensteroide beurteilt. Exemestan hatte keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion zu Studienbeginn oder als Reaktion auf ACTH in irgendeiner Dosierung. Daher ist bei der Behandlung mit Exemestan keine Glukokortikoid- oder Mineralkortikoid-Ersatztherapie erforderlich.

Andere endokrine Wirkungen

Exemestan bindet nicht signifikant an Steroidrezeptoren, abgesehen von einer leichten Affinität zum Androgenrezeptor (0,28 % relativ zu Dihydrotestosteron). Die Bindungsaffinität seines 17-Dihydrometaboliten für den Androgenrezeptor ist jedoch 100-mal höher als die der Ausgangsverbindung. Tägliche Exemestan-Dosen von bis zu 25 mg hatten keinen signifikanten Einfluss auf die zirkulierenden Androstendion-, Dehydroepiandrosteronsulfat- oder 17-Hydroxyprogesteron-Spiegel und waren mit einer geringfügigen Abnahme der zirkulierenden Testosteronspiegel verbunden. Bei Tagesdosen von 200 mg oder mehr wurde ein Anstieg des Testosteron- und Androstendionspiegels beobachtet. Bei täglichen Exemestan-Dosen von 2,5 mg oder mehr wurde eine dosisabhängige Abnahme des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) beobachtet. Selbst bei niedrigen Dosen wurden leichte, nicht dosisabhängige Erhöhungen der Serumspiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) als Folge der Rückkopplung auf Hypophysenebene beobachtet. 25 mg Exemestan täglich hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion [free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), and thyroid stimulating hormone (TSH)].

Koagulation und Lipideffekte

In der Studie 027 mit postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit Exemestan (N=73) oder Placebo (N=73) behandelt wurden, kam es zu keiner Veränderung der Gerinnungsparameter aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Prothrombinzeit (PT) und Fibrinogen . Bei den mit Exemestan behandelten Patienten war das Plasma-HDL-Cholesterin um 6–9 % erniedrigt; Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein-A1, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-a blieben unverändert. Bei mit Exemestan behandelten Patienten wurde auch ein Anstieg des Homocysteinspiegels um 18 % beobachtet, verglichen mit einem Anstieg um 12 % bei Placebo.

12.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung an gesunde postmenopausale Frauen sinken die Plasmakonzentrationen von Exemestan polyexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Pharmakokinetik von Exemestan ist nach einmaliger (10 bis 200 mg) oder wiederholter oraler Gabe (0,5 bis 50 mg) dosisproportional. Nach wiederholter täglicher Gabe von 25 mg Exemestan ähneln die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels den nach einer Einzeldosis gemessenen Werten.

Pharmakokinetische Parameter bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs nach einmaliger oder wiederholter Gabe wurden mit denen bei gesunden postmenopausalen Frauen verglichen. Nach wiederholter Gabe war die durchschnittliche orale Clearance bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs um 45 % niedriger als die orale Clearance bei gesunden Frauen nach der Menopause, mit entsprechend höherer systemischer Exposition. Die mittleren AUC-Werte nach wiederholter Gabe waren bei Frauen mit Brustkrebs (75,4 ng∙h/ml) etwa doppelt so hoch wie bei gesunden Frauen (41,4 ng∙h/ml).

Absorption

Nach oraler Verabreichung schien Exemestan bei Frauen mit Brustkrebs schneller resorbiert zu werden als bei gesunden Frauen, mit einer mittleren tmax von 1,2 Stunden bei Frauen mit Brustkrebs und 2,9 Stunden bei gesunden Frauen. Ungefähr 42 % des radioaktiv markierten Exemestans wurden aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Ein fettreiches Frühstück erhöhte AUC und Cmax von Exemestan um 59 % bzw. 39 % im Vergleich zum Nüchternzustand.

Verteilung

Exemestan verteilt sich weitgehend im Gewebe. Exemestan ist zu 90 % an Plasmaproteine gebunden und der gebundene Anteil ist unabhängig von der Gesamtkonzentration. Albumin und α11-Säure-Glykoprotein trägt beide zur Bindung bei. Die Verteilung von Exemestan und seinen Metaboliten in den Blutzellen ist vernachlässigbar.

Stoffwechsel

Exemestan wird weitgehend metabolisiert, wobei die Konzentration des unveränderten Arzneimittels im Plasma weniger als 10 % der gesamten Radioaktivität ausmacht. Die ersten Schritte im Metabolismus von Exemestan sind die Oxidation der Methylengruppe in Position 6 und die Reduktion der 17-Ketogruppe mit anschließender Bildung vieler Sekundärmetaboliten. Jeder Metabolit macht nur eine begrenzte Menge an arzneimittelbezogenem Material aus. Die Metaboliten sind inaktiv oder hemmen die Aromatase mit verringerter Wirksamkeit im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel. Ein Metabolit kann androgene Aktivität haben [see Clinical Pharmacology (12.2)]. Studien mit menschlichen Leberpräparaten weisen darauf hin, dass Cytochrom P 450 3A4 (CYP 3A4) das wichtigste Isoenzym ist, das an der Oxidation von Exemestan beteiligt ist. Exemestan wird auch durch Aldoketoreduktasen metabolisiert.

Beseitigung

Nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Exemestan an gesunde postmenopausale Frauen waren die kumulativen Mengen an Radioaktivität, die im Urin und im Kot ausgeschieden wurden, ähnlich (42 ± 3 % im Urin und 42 ± 6 % im Kot über einen einwöchigen Sammelzeitraum). Die unverändert im Urin ausgeschiedene Arzneimittelmenge betrug weniger als 1 % der Dosis.

Spezifische Populationen

Geriatrie: In den pharmakokinetischen Studien wurden gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 43 bis 68 Jahren untersucht. Altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik von Exemestan wurden in diesem Altersbereich nicht beobachtet.

Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Exemestan nach Verabreichung einer einzelnen 25-mg-Tablette an nüchterne, gesunde Männer (Durchschnittsalter 32 Jahre) ähnelte der Pharmakokinetik von Exemestan bei nüchternen, gesunden Frauen nach der Menopause (Durchschnittsalter 55 Jahre).

Wettrennen: Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Exemestan wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Childs-Pugh B oder C) untersucht. Nach einer oralen Einzeldosis von 25 mg war die AUC von Exemestan etwa dreimal höher als bei gesunden Probanden.

Nierenfunktionsstörung: Die AUC von Exemestan nach einer Einzeldosis von 25 mg war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <35 ml/min/1,73 m) etwa dreimal höher2) im Vergleich zur AUC bei gesunden Probanden.

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Exemestan hemmt keines der wichtigsten CYP-Isoenzyme, einschließlich CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 und 3A4.

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie mit 10 gesunden postmenopausalen Freiwilligen, die 14 Tage lang mit dem starken CYP 3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich, gefolgt von einer Einzeldosis 25 mg Exemestan, vorbehandelt wurden, betrug der mittlere Plasma-Cmaxmax und AUC 0–∞ von Exemestan wurden um 41 % bzw. 54 % verringert [see Dosage and Administration (2.2) and Drug Interactions (7)].

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP 3A4, keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Exemestan. Obwohl keine weiteren formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Inhibitoren durchgeführt wurden, erscheinen signifikante Auswirkungen von CYP-Isoenzyminhibitoren auf die Exemestan-Clearance unwahrscheinlich.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen mit Dosen von 50, 150 und 450 mg/kg/Tag Exemestan (Schlundsonde) führte bei beiden Geschlechtern bei der hohen Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und/oder Karzinomen. Plasma-AUC (0–24 Std.) Bei der hohen Dosis betrugen sie 2575 ± 386 und 5667 ± 1833 ng.hr/ml bei Männern und Frauen (ungefähr das 34- und 75-fache der AUC bei postmenopausalen Patienten bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei männlichen Mäusen wurde bei der hohen Dosis von 450 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von renalen tubulären Adenomen beobachtet. Da die an Mäusen getesteten Dosen keinen MTD erreichten, sind neoplastische Befunde in anderen Organen als Leber und Nieren weiterhin unbekannt.

Eine separate Karzinogenitätsstudie wurde an Ratten mit Dosen von 30, 100 und 315 mg/kg/Tag Exemestan (Schlundsonde) für 92 Wochen bei Männern und 2 Jahre bei Frauen durchgeführt. Bis zur höchsten getesteten Dosis von 315 mg/kg/Tag wurden bei Frauen keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung beobachtet. Die Studie mit männlichen Ratten war nicht schlüssig, da sie in Woche 92 vorzeitig abgebrochen wurde. Bei der höchsten Dosis betrug die Plasma-AUC(0–24 Std.) Die Werte bei männlichen (1418 ± 287 ng.hr/ml) und weiblichen (2.318 ± 1067 ng.hr/ml) Ratten waren 19- bzw. 31-fach höher als die Werte, die bei postmenopausalen Krebspatienten gemessen wurden, die die empfohlene klinische Dosis erhielten.

Exemestan war nicht mutagen in vitro in Bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters). Exemestan wirkte in menschlichen Lymphozyten klastogen in vitro ohne metabolische Aktivierung, war aber nicht klastogen in vivo (Mikronukleus-Assay im Knochenmark von Mäusen). Exemestan erhöhte im Test die außerplanmäßige DNA-Synthese in Rattenhepatozyten nicht in vitro.

In einer Pilot-Reproduktionsstudie an Ratten wurden männliche Ratten mit Dosen von 125–1000 mg/kg/Tag Exemestan behandelt, beginnend 63 Tage vor und während des Zusammenlebens. Unbehandelte weibliche Ratten zeigten eine verminderte Fruchtbarkeit, wenn sie mit Männchen gepaart wurden, die mit ≥ 500 mg/kg/Tag Exemestan behandelt wurden (≥ 200-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m²).2 Basis). In einer separaten Studie wurde weiblichen Ratten ab 14 Tagen vor der Paarung und bis zum 15. oder 20. Tag der Trächtigkeit 4–100 mg/kg/Tag Exemestan verabreicht. Exemestan erhöhte das Plazentagewicht bei ≥4 mg/kg/Tag (≥1,5-fache menschliche Dosis bei einer mg/m²).2 Basis). Exemestan zeigte keine Auswirkungen auf die Eierstockfunktion, das Paarungsverhalten und die Empfängnisrate bei Ratten, denen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr das Achtfache der empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m²).2 Basis); Bei ≥20 mg/kg/Tag wurden jedoch eine Abnahme der mittleren Wurfgröße und des fetalen Körpergewichts sowie eine verzögerte Ossifikation festgestellt. In allgemeinen toxikologischen Studien wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden bei Dosen, die zwischen dem 3- und 20-fachen lagen, mit unterschiedlicher Häufigkeit Veränderungen am Eierstock, einschließlich Hyperplasie, eine Zunahme der Häufigkeit von Eierstockzysten und eine Abnahme der Gelbkörper beobachtet menschliche Dosis auf einem mg/m2 Basis.

14. Klinische Studien

14.1 Adjuvante Behandlung bei Brustkrebs im Frühstadium

Die Intergroup Exemestane Study 031 (IES) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, multinationale Studie, in der Exemestan (25 mg/Tag) mit Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium verglichen wurde. Patienten, die nach 2 bis 3-jähriger adjuvanter Tamoxifen-Therapie krankheitsfrei blieben, wurden randomisiert und erhielten weitere 3 oder 2 Jahre EXEMESTANE oder Tamoxifen, um eine insgesamt 5-jährige Hormontherapie abzuschließen.

Das Hauptziel der Studie bestand darin, festzustellen, ob es im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben wirksamer war, auf EXEMESTANE umzusteigen, anstatt die Tamoxifen-Therapie für die restlichen fünf Jahre fortzusetzen. Das krankheitsfreie Überleben wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des lokalen oder entfernten Wiederauftretens von Brustkrebs, kontralateralem invasivem Brustkrebs oder dem Tod jeglicher Ursache.

Die sekundären Ziele bestanden darin, die beiden Therapien im Hinblick auf das Gesamtüberleben und die langfristige Verträglichkeit zu vergleichen. Die Zeit bis zum kontralateralen invasiven Brustkrebs und das fernrezidivfreie Überleben wurden ebenfalls bewertet.

Insgesamt 4.724 Patienten in der Intent-to-Treat-Analyse (ITT) wurden randomisiert und erhielten einmal täglich 25 mg EXEMESTANE (Exemestan-Tabletten) (N = 2.352) oder erhielten weiterhin einmal täglich Tamoxifen in der gleichen Dosis, die sie vor der Randomisierung erhalten hatten (N). = 2372). Demografische Daten und Ausgangstumoreigenschaften sind in Tabelle 5 dargestellt. Vorherige Brustkrebstherapien sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 5. Demografische und Ausgangstumormerkmale aus der IES-Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (ITT-Population)

Parameter	Exemestan (N = 2352)	Tamoxifen (N = 2372)
* Die Ergebnisse zum Rezeptorstatus umfassen die Ergebnisse der Post-Randomisierungstests von Proben von Probanden, bei denen der Rezeptorstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung unbekannt war. † Nur ein Proband in der Exemestan-Gruppe hatte einen unbekannten ER-Status und einen positiven PgR-Status.
Alter Jahre):
Durchschnittsalter (Bereich)	63,0 (38,0 – 96,0)	63,0 (31,0 – 90,0)
Rasse, n (%):
kaukasisch	2315 (98,4)	2333 (98,4)
Hispanisch	13 (0,6)	13 (0,5)
asiatisch	10 (0,4)	9 (0,4)
Schwarz	7 (0,3)	10 (0,4)
Sonstiges/nicht gemeldet	7 (0,3)	7 (0,3)
Knotenstatus, n (%):
Negativ	1217 (51,7)	1228 (51,8)
Positiv	1051 (44,7)	1044 (44,0)
1–3 positive Knoten	721 (30,7)	708 (29,8)
4–9 positive Knoten	239 (10,2)	244 (10,3)
>9 positive Knoten	88 (3,7)	86 (3,6)
Nicht gemeldet	3 (0,1)	6 (0,3)
Unbekannt oder vermisst	84 (3,6)	100 (4,2)
Histologischer Typ, n (%):
Infiltrierender Gang	1777 (75,6)	1830 (77,2)
Infiltrierend lobulär	341 (14,5)	321 (13,5)
Andere	231 (9,8)	213 (9,0)
Unbekannt oder vermisst	3 (0,1)	8 (0,3)
Rezeptorstatus*N (%):
ER und PgR positiv	1331 (56,6)	1319 (55,6)
ER positiv und PgR negativ/unbekannt	677 (28,8)	692 (29,2)
ER Unbekannt und PgR Positiv†/Unbekannt	288 (12,2)	291 (12,3)
ER-negativ und PgR-positiv	6 (0,3)	7 (0,3)
ER-negativ und PgR-negativ/unbekannt (nicht positiv)	48 (2,0)	58 (2,4)
Fehlen	2 (0,1)	5 (0,2)
Tumorgröße, n (%):
≤ 0,5 cm	58 (2,5)	46 (1,9)
> 0,5 – 1,0 cm	315 (13,4)	302 (12,7)
> 1,0 – 2 cm	1031 (43,8)	1033 (43,5)
> 2,0 – 5,0 cm	833 (35,4)	883 (37,2)
> 5,0 cm	62 (2,6)	59 (2,5)
Nicht gemeldet	53 (2,3)	49 (2.1)
Tumorgrad, n (%):
G1	397 (16,9)	393 (16,6)
G2	977 (41,5)	1007 (42,5)
G3	454 (19,3)	428 (18,0)
G4	23 (1,0)	19 (0,8)
Unbekannt/Nicht bewertet/Nicht gemeldet	501 (21,3)	525 (22,1)

Tabelle 6. Vorherige Brustkrebstherapie von Patientinnen in der IES-Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (ITT-Population)

Parameter	Exemestan (N = 2352)	Tamoxifen (N = 2372)
* Die 30-mg-Dosis wurde nur in Dänemark verwendet, wo diese Dosis die Standardbehandlung darstellte.
Art der Operation, n (%):
Mastektomie	1232 (52,4)	1242 (52,4)
Brusterhaltend	1116 (47,4)	1123 (47,3)
Unbekannt oder vermisst	4 (0,2)	7 (0,3)
Strahlentherapie der Brust, n (%):
Ja	1524 (64,8)	1523 (64,2)
NEIN	824 (35,5)	843 (35,5)
Nicht gemeldet	4 (0,2)	6 (0,3)
Vorherige Therapie, n (%):
Chemotherapie	774 (32,9)	769 (32,4)
Hormonersatztherapie	567 (24,1)	561 (23,7)
Bisphosphonate	43 (1,8)	34 (1,4)
Dauer der Tamoxifen-Therapie bei Randomisierung (Monate):
Median (Bereich)	28,5 (15,8 – 52,2)	28,4 (15,6 – 63,0)
Tamoxifen-Dosis, n (%):
20 mg	2270 (96,5)	2287 (96,4)
30 mg*	78 (3,3)	75 (3,2)
Nicht gemeldet	4 (0,2)	10 (0,4)

Nach einer mittleren Therapiedauer von 27 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten wurden 520 Ereignisse gemeldet, 213 in der EXEMESTANE-Gruppe und 307 in der Tamoxifen-Gruppe (Tabelle 7).

Tabelle 7. Primäre Endpunktereignisse (ITT-Population)

Ereignis	Erste Ereignisse N (%)
	Exemestan (N = 2352)	Tamoxifen (N = 2372)
Lokalregionales Wiederauftreten	34 (1,45)	45 (1,90)
Ferne Wiederholung	126 (5,36)	183 (7,72)
Zweite primäre – kontralateraler Brustkrebs	7 (0,30)	25 (1,05)
Tod – Brustkrebs	1 (0,04)	6 (0,25)
Tod – anderer Grund	41 (1,74)	43 (1,81)
Tod – vermisst/unbekannt	3 (0,13)	5 (0,21)
Ipsilateraler Brustkrebs	1 (0,04)	0
Gesamtzahl der Ereignisse	213 (9.06)	307 (12,94)

Das krankheitsfreie Überleben in der Intent-to-Treat-Population wurde statistisch signifikant verbessert [Hazard Ratio (HR) = 0.69, 95% CI: 0.58, 0.82, P = 0.00003, Table 8, Figure 1] im EXEMESTANE-Arm im Vergleich zum Tamoxifen-Arm. In der Hormonrezeptor-positiven Subpopulation, die etwa 85 % der Studienpatienten ausmacht, war das krankheitsfreie Überleben im EXEMESTANE-Arm im Vergleich zum Tamoxifen-Arm ebenfalls statistisch signifikant verbessert (HR = 0,65, 95 %-KI: 0,53, 0,79, P = 0,00001). Arm. Konsistente Ergebnisse wurden in den Untergruppen von Patienten mit nodalnegativer oder positiver Erkrankung und Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten oder nicht, beobachtet.

Eine Aktualisierung des Gesamtüberlebens nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 119 Monaten zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, wobei 467 Todesfälle (19,9 %) in der EXEMESTANE-Gruppe und 510 Todesfälle (21,5 %) in der Tamoxifen-Gruppe auftraten.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der IES-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium

* Nicht für Mehrfachtests angepasst.
ITT-Bevölkerung	Gefahrenverhältnis (95 %-KI)	p-Wert (Log-Rank-Test)
Krankheitsfreies Überleben	0,69 (0,58–0,82)	0,00003
Zeit für kontralateralen Brustkrebs	0,32 (0,15–0,72)	0,00340
Fernrezidivfreies Überleben	0,74 (0,62–0,90)	0,00207
Gesamtüberleben	0,91 (0,81–1,04)	0,16*
ER und/oder PgR positiv
Krankheitsfreies Überleben	0,65 (0,53–0,79)	0,00001
Zeit für kontralateralen Brustkrebs	0,22 (0,08–0,57)	0,00069
Fernrezidivfreies Überleben	0,73 (0,59–0,90)	0,00367
Gesamtüberleben	0,89 (0,78–1,02)	0,09065*

Abbildung 1. Krankheitsfreies Überleben in der IES-Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (ITT-Population)

14.2 Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Exemestan 25 mg einmal täglich verabreicht wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Vergleichsstudie und in zwei multizentrischen einarmigen Studien an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, bei denen es nach der Behandlung mit Tamoxifen zur metastasierten Erkrankung oder als adjuvante Therapie zu einer Krankheitsprogression kam . Einige Patienten haben zuvor auch eine zytotoxische Therapie erhalten, entweder als adjuvante Behandlung oder gegen metastasierende Erkrankungen.

Der Hauptzweck der drei Studien war die Bewertung der objektiven Rücklaufquote (vollständiges Ansprechen). [CR] und teilweise Reaktion [PR]). In der Vergleichsstudie wurden auch die Zeit bis zur Tumorprogression und das Gesamtüberleben bewertet. Die Rücklaufquoten wurden auf der Grundlage der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bewertet und in der Vergleichsstudie einem externen Prüfungsausschuss vorgelegt, der keinen Einfluss auf die Patientenbehandlung hatte. In der Vergleichsstudie wurden 769 Patienten randomisiert und erhielten einmal täglich 25 mg EXEMESTANE-Tabletten (N = 366) oder viermal täglich 40 mg Megestrolacetat (N = 403). Demografische Daten und Basismerkmale sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9. Demografische Daten und Ausgangsmerkmale aus der Vergleichsstudie postmenopausaler Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, deren Erkrankung nach der Tamoxifen-Therapie fortgeschritten war

Parameter	EXEMESTANE (N = 366)	Megestrolacetat (N = 403)
Durchschnittsalter (Bereich)	65 (35–89)	65 (30–91)
ECOG-Leistungsstatus
0	167 (46 %)	187 (46 %)
1	162 (44 %)	172 (43 %)
2	34 (9%)	42 (10 %)
Rezeptorstatus
ER und/oder PgR +	246 (67 %)	274 (68 %)
ER und PgR unbekannt	116 (32 %)	128 (32 %)
Responder auf vorherige Tamoxifen-Behandlung	68 (19 %)	85 (21 %)
NE für Reaktion auf vorheriges Tamoxifen	46 (13 %)	41 (10 %)
Ort der Metastasierung
Viszeral ± andere Standorte	207 (57 %)	239 (59 %)
Nur Knochen	61 (17 %)	73 (18 %)
Nur Weichgewebe	54 (15 %)	51 (13 %)
Knochen und Weichgewebe	43 (12 %)	38 (9 %)
Messbare Krankheit	287 (78 %)	314 (78 %)
Vorherige Tamoxifen-Therapie
Adjuvans oder Neoadjuvans	145 (40 %)	152 (38 %)
Fortgeschrittene Krankheit, Ausgang
CR, PR oder SD ≥ 6 Monate	179 (49 %)	210 (52 %)
SD < 6 Monate, PD oder NE	42 (12 %)	41 (10 %)
Vorherige Chemotherapie
Bei fortgeschrittener Erkrankung ± Adjuvans	58 (16 %)	67 (17 %)
Nur Adjuvans	104 (28 %)	108 (27 %)
Keine Chemotherapie	203 (56 %)	226 (56 %)

Die Wirksamkeitsergebnisse der Vergleichsstudie sind in Tabelle 10 aufgeführt. Die in den beiden Behandlungsarmen beobachteten objektiven Ansprechraten zeigten, dass sich EXEMESTANE nicht von Megestrolacetat unterschied. Die Rücklaufquoten für EXEMESTANE in den beiden einarmigen Studien betrugen 23,4 % und 28,1 %.

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse aus der Vergleichsstudie an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, deren Erkrankung nach der Tamoxifen-Therapie fortgeschritten war

Antworteigenschaften	EXEMESTANE (N=366)	Megestrolacetat (N=403)
Abkürzungen: CR = vollständiges Ansprechen, PR = teilweises Ansprechen, SD = stabile Erkrankung (keine Veränderung), TTP = Zeit bis zur Tumorprogression, CI = Konfidenzintervall, MA = Megestrolacetat, AR = EXEMESTANE
Objektive Antwortrate = CR + PR (%)	15.0	12.4
Unterschied in der Rücklaufquote (AR-MA)	2.6
95 % KI	7,5, -2,3
CR (%)	2.2	1.2
PR (%)	12.8	11.2
SD ≥ 24 Wochen (%)	21.3	21.1
Mittlere Reaktionsdauer (Wochen)	76.1	71,0
Mittlerer TTP (Wochen)	20.3	16.6
Gefahrenverhältnis (AR-MA)	0,84

Es gab zu wenige Todesfälle in den Behandlungsgruppen, um Rückschlüsse auf die Gesamtüberlebensunterschiede zu ziehen. Die Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur Tumorprogression in der Vergleichsstudie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2. Zeit bis zur Tumorprogression in der Vergleichsstudie an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, deren Erkrankung nach der Tamoxifen-Therapie fortgeschritten war

16. Wie werden Exemestan-Tabletten geliefert?

EXEMESTANE-Tabletten sind runde, bikonvexe, cremefarbene bis leicht graue, mit Zucker überzogene Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und auf einer Seite mit der Nummer 2858 in schwarzer Tinte bedruckt. Jede Tablette enthält 25 mg Exemestan. EXEMESTANE ist in HDPE-Flaschen mit kindersicherem Schraubverschluss verpackt und in Packungen mit 30 Tabletten erhältlich.

30-Tabletten-HDPE-Flasche

NDC 59762-2858-1

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15°–30°C (59°–86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die FDA zu lesen–genehmigte Patientenkennzeichnung (Patienteninformation).

Knocheneffekte

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass EXEMESTANE den Östrogenspiegel im Körper senkt. Dies kann im Laufe der Zeit zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) führen. Je niedriger der BMD, desto größer ist das Risiko für Osteoporose und Frakturen [see Warnings and Precautions (5.1)].

Andere östrogenhaltige Wirkstoffe

Weisen Sie Patienten darauf hin, dass sie während der Einnahme von EXEMESTANE keine östrogenhaltigen Arzneimittel einnehmen sollten, da diese die pharmakologische Wirkung beeinträchtigen könnten [see Warnings and Precautions (5.3)].

Anwendung bei prämenopausalen Frauen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass EXEMESTANE nicht zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen vor der Menopause geeignet ist [see Warnings and Precautions (5.5)].

Embryo-fetale Toxizität

Weisen Sie schwangere Frauen und Frauen mit reproduktivem Potenzial darauf hin, dass eine Exposition während der Schwangerschaft oder innerhalb eines Monats vor der Empfängnis zu einer Schädigung des Fötus führen kann. Raten Sie Frauen, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.1)].

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Einnahme von EXEMESTANE und für einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3)].

Stillzeit

Frauen sollten während der Behandlung mit EXEMESTANE und einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].

Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Die aktuellen vollständigen Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.greenstonellc.com

LAB-0444-10.0

Informationen zum Patienten EXEMESTANE (Exemestan) Tabletten
Was ist EXEMESTANE? EXEMESTANE wird bei Frauen nach der Menopause zur Behandlung von Folgendem angewendet:
	• Brustkrebs im Frühstadium (Krebs, der sich nicht über die Brust hinaus ausgebreitet hat) bei Frauen, die: o an Krebs leiden, der zum Wachstum das weibliche Hormon Östrogen benötigt, Und o andere Behandlungen gegen Brustkrebs erhalten haben, Und o 2 bis 3 Jahre lang Tamoxifen eingenommen haben, Und o auf EXEMESTANE umsteigen, um 5 Jahre in Folge eine Hormontherapie zu absolvieren. • Fortgeschrittener Brustkrebs (Krebs, der sich ausgebreitet hat) nach der Behandlung mit Tamoxifen, und es hat nicht gewirkt oder wirkt nicht mehr.
Es ist nicht bekannt, ob EXEMESTANE bei Kindern sicher und wirksam ist.
Nehmen Sie EXEMESTANE nicht ein, wenn Sie allergisch gegen EXEMESTANE oder einen der Inhaltsstoffe von EXEMESTANE sind. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von EXEMESTANE finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.
Bevor Sie EXEMESTANE einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Beschwerden, auch wenn Sie:
	• Sie haben immer noch Ihre Menstruation (die Wechseljahre sind noch nicht überschritten). EXEMESTANE ist nur für Frauen nach der Menopause bestimmt. • schwache oder brüchige Knochen haben (Osteoporose) • schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Die Einnahme von EXEMESTANE während der Schwangerschaft oder innerhalb eines Monats nach der Schwangerschaft kann Ihrem ungeborenen Kind schaden. o Frauen, die schwanger werden können, sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit EXEMESTANE einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. o Frauen, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit EXEMESTANE und für einen Monat nach Ihrer letzten EXEMESTANE-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung (Kontrazeptivum) anwenden. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein. • Sie stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob EXEMESTANE in die Muttermilch übergeht. Stillen Sie nicht während der Behandlung mit EXEMESTANE und 1 Monat nach Ihrer letzten EXEMESTANE-Dosis. • Leber- oder Nierenprobleme haben.
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Östrogen enthalten, einschließlich anderer Hormonersatztherapien oder Antibabypillen oder -pflaster. EXEMESTANE sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen werden, die Östrogen enthalten, da diese die Wirkung von EXEMESTANE beeinträchtigen könnten.
Wie soll ich EXEMESTANE einnehmen? • Nehmen Sie EXEMESTANE genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. • Nehmen Sie EXEMESTANE 1 Mal täglich nach einer Mahlzeit ein. • Wenn Sie zu viel EXEMESTANE eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von EXEMESTANE? EXEMESTANE kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
	• Knochenschwund. EXEMESTANE verringert die Menge an Östrogen in Ihrem Körper, was mit der Zeit zu einer Verringerung Ihrer Knochenmineraldichte (BMD) führen kann. Dies kann Ihr Risiko für Knochenbrüche oder schwache und brüchige Knochen (Osteoporose) erhöhen. Ihr Arzt kann während der Behandlung mit EXEMESTANE Ihre Knochen untersuchen, wenn Sie an Osteoporose leiden oder ein Osteoporoserisiko besteht.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von EXEMESTANE bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium gehören:
	• Hitzewallungen • Kopfschmerzen	• Müdigkeit. • Schlafstörungen	• Gelenkschmerzen • vermehrtes Schwitzen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von EXEMESTANE bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs gehören:
	• Hitzewallungen • vermehrtes Schwitzen	• Übelkeit • gesteigerter Appetit	• fühle mich müde
Ihr Arzt wird vor Beginn der Behandlung mit EXEMESTANE Blutuntersuchungen durchführen, um Ihren Vitamin-D-Spiegel zu überprüfen. EXEMESTANE kann bei Männern und Frauen zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Bedenken hinsichtlich der Fruchtbarkeit haben. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von EXEMESTANE. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Wie soll ich EXEMESTANE aufbewahren? • Lagern Sie EXEMESTANE bei Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C. • Bewahren Sie EXEMESTANE und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von EXEMESTANE. Manchmal werden Arzneimittel zu anderen Zwecken verschrieben als in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführt. Verwenden Sie EXEMESTANE nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie EXEMESTANE nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen zu EXEMESTANE bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Was ist in EXEMESTANE enthalten? Wirkstoff: Exemestan Inaktive Zutaten: Mannitol, Crospovidon, Polysorbat 80, Hypromellose, kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Simethicon, Polyethylenglykol 6000, Saccharose, Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Methylparaben und Polyvinylalkohol. LAB-0510-7.0 Weitere Informationen finden Sie unter www.greenstonellc.com oder unter der Rufnummer 1-800-4381985.
Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt			Überarbeitet: 6/2018

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 25-mg-Tablettenflasche

NDC 59762-2858-1
30 Tabletten

GRÜNER STEIN® MARKE

Exemestan

Tablets

25 mg

Rx nur

EXEMESTANE

Exemestan-Tablette, mit Zucker überzogen

Produktinformation
Produktart	Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament	Artikelcode (Quelle)	NDC:59762-2858
Verwaltungsweg	ORAL

Name der Zutat	Basis der Stärke	Stärke
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
EXEMESTANE (UNII: NY22HMQ4BX) (EXEMESTANE – UNII: NY22HMQ4BX)	EXEMESTANE	25 mg

Name der Zutat	Stärke
Inaktive Zutaten
MANNIT (UNII: 3OWL53L36A)
CROSPOVIDON (120 µM) (UNII: 68401960MK)
POLYSORBAT 80 (UNII: 6OZP39ZG8H)
HYPROMELLOSE, NICHT SPEZIFIZIERT (UNII: 3NXW29V3WO)
SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4)
MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U)
MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30)
POLYETHYLENGLYKOL 6000 (UNII: 30IQX730WE)
SACCHAROSE (UNII: C151H8M554)
MAGNESIUMCARBONAT (UNII: 0E53J927NA)
TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP)
METHYLPARABEN (UNII: A2I8C7HI9T)
POLYVINYLALKOHOL, NICHT SPEZIFIZIERT (UNII: 532B59J990)
Natriumstärkeglycolat, Typ A, Kartoffel (UNII: 5856J3G2A2)

Produkteigenschaften
Farbe	WEISS (cremefarben bis leicht gräulich)	Punktzahl	keine Punktzahl
Form	RUND (bikonvex)	Größe	6mm
Geschmack		Impressum-Code	2858
Enthält

#	Produktcode	Paketbeschreibung	Startdatum des Marketings	Enddatum des Marketings
Verpackung
1	NDC:59762-2858-1	30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt	01.04.2011

Kategorie „Marketing“.	Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat	Startdatum des Marketings	Enddatum des Marketings
Marketing-Information
Von der NDA autorisiertes Generikum	NDA020753	01.04.2011

Etikettierer – Greenstone LLC (825560733)

Registrant – Pfizer Inc (113480771)

Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Einrichtung
Pfizer Italia Srl		458521908	ANALYSE (59762-2858), HERSTELLER (59762-2858), PACKUNG (59762-2858), ETIKETT (59762-2858)

Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Einrichtung
Pharmacia & Upjohn Company LLC		618054084	API-HERSTELLUNG (59762-2858)

Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Einrichtung
Pfizer Asia Manufacturing Pte Ltd		936889401	ANALYSE(59762-2858), API-HERSTELLUNG(59762-2858)

Was ist besser – Aromasin oder Femara?
Aromasin vs. Femara – wie vergleichen sie sich?
Wie lange müssen Sie Aromasin einnehmen?
Sollten Sie Aromasin zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen?

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