Teniposid-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Teniposid-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Verweise
Nur Rx
WARNUNG
Bei der Teniposid-Injektion handelt es sich um ein zytotoxisches Arzneimittel, das unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden sollte, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika gegen Krebs hat. Eine angemessene Behandlung von Therapie und Komplikationen ist nur möglich, wenn adäquate Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.
Es kann zu einer schweren Myelosuppression mit daraus resultierender Infektion oder Blutung kommen. Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaxieähnlicher Symptome, können bei der Erstdosierung oder bei wiederholter Teniposid-Injektion auftreten. Adrenalin, mit oder ohne Kortikosteroide und Antihistaminika, wurde zur Linderung der Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion eingesetzt.
Beschreibung der Teniposid-Injektion
Die Teniposid-Injektion wird als sterile, pyrogenfreie Lösung in einem nichtwässrigen Medium geliefert, das vor der intravenösen Infusion mit einem geeigneten parenteralen Vehikel verdünnt werden soll.
Teniposid-Injektion ist in Ampullen zu 50 mg (5 ml) erhältlich. Jeder ml enthält 10 mg Teniposid, 30 mg Benzylalkohol, 60 mg N,N-Dimethylacetamid und 500 mg gereinigtes Polyoxyl-35-Rizinusöl1 und 42,7 % (v/v) dehydrierter Alkohol. Der pH-Wert der klaren Lösung wird mit Maleinsäure auf etwa 5 eingestellt.
Teniposid ist ein halbsynthetisches Derivat von Podophyllotoxin. Der chemische Name für Teniposid ist 4-Demethylepipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-2-thenylidene-β-D-glucopyranoside].
Teniposid unterscheidet sich von Etoposid, einem anderen Podophyllotoxin-Derivat, durch die Substitution einer Thenylidengruppe am Glucopyranosidring.
Teniposid hat die folgende Strukturformel:
Teniposid ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit der Summenformel C32H32Ö13S und ein Molekulargewicht von 656,66. Es handelt sich um eine lipophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten (Octanol/Wasser) von etwa 100. Teniposid ist in Wasser und Ether unlöslich. Es ist in Methanol schwer löslich und in Aceton und Dimethylformamid sehr gut löslich.
1 Polyoxyl 35 Rizinusöl wird vor der Verwendung von Corden Pharma weiter gereinigt.
Teniposid-Injektion – Klinische Pharmakologie
Teniposid ist ein phasenspezifisches Zytostatikum, das im späten S oder frühen G wirkt2 Phase des Zellzyklus und verhindert so, dass Zellen in die Mitose eintreten.
Teniposid verursacht dosisabhängige Einzel- und Doppelstrangbrüche in DNA- und DNA-Protein-Vernetzungen. Der Wirkungsmechanismus scheint mit der Hemmung der Typ-II-Topoisomerase-Aktivität zusammenzuhängen, da Teniposid nicht in die DNA interkaliert oder stark an die DNA bindet. Die zytotoxischen Wirkungen von Teniposid hängen mit der relativen Anzahl der in Zellen erzeugten doppelsträngigen DNA-Brüche zusammen, die ein Spiegelbild der Stabilisierung eines Topoisomerase-II-DNA-Zwischenprodukts sind.
Teniposid verfügt über ein breites Spektrum an In-vivo-Antitumorwirkung gegen Maustumoren, einschließlich hämatologischer Malignome und verschiedener solider Tumoren. Teniposid wirkt insbesondere gegen Sublinien bestimmter muriner Leukämien mit erworbener Resistenz gegen Cisplatin, Doxorubicin, Amsacrin, Daunorubicin, Mitoxantron oder Vincristin.
Nach intravenöser Infusion (155 mg/m²) sanken die Arzneimittelspiegel im Plasma biexponentiell2 über 1 bis 2,5 Stunden) Teniposid, verabreicht an 8 Kinder (4–11 Jahre alt) mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL). Die beobachteten durchschnittlichen pharmakokinetischen Parameter und zugehörigen Variationskoeffizienten (CV%) basierend auf einer Zwei-Kompartiment-Modellanalyse der Daten sind wie folgt:
|
Parameter |
Bedeuten |
LEBENSLAUF% |
|
Gesamtkörper-Clearance (ml/min/m2) |
10.3 |
25 |
|
Volumen im stationären Zustand (L/m2) |
3.1 |
30 |
|
Terminale Halbwertszeit (Stunden) |
5,0 |
44 |
|
Volumen des Mittelfachs (L/m2) |
1.5 |
36 |
|
Rate konstant, zentral bis peripher (1/Stunden) |
0,47 |
62 |
|
Rate konstant, peripher nach zentral (1/Stunden) |
0,42 |
37 |
Es scheint einen Zusammenhang zwischen einem Anstieg der alkalischen Phosphatase oder der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase im Serum und einer Abnahme der Plasma-Clearance von Teniposid zu geben. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Teniposid Patienten mit Leberfunktionsstörungen verabreicht werden soll.
Bei Erwachsenen in Dosen von 100 bis 333 mg/m2/Tag stiegen die Plasmaspiegel linear mit der Dosis an. Bei erwachsenen Patienten trat nach täglicher Verabreichung von Teniposid über 3 Tage keine Arzneimittelakkumulation auf. Bei pädiatrischen Patienten sind die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach Infusionen von 137 bis 203 mg/m2 über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden über 40 µg/ml; 20 bis 24 Stunden nach der Infusion lagen die Plasmaspiegel im Allgemeinen bei <2 µg/ml.
Die renale Clearance des Ausgangs-Teniposids macht etwa 10 % der gesamten Körperclearance aus. Bei Erwachsenen nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg oder 67 mg/m2 Bei mit Tritium markiertem Teniposid wurden 44 % der radioaktiven Markierung innerhalb von 120 Stunden nach der Dosierung im Urin (Ausgangsarzneimittel und Metaboliten) wiedergefunden. 4 % bis 12 % einer Dosis werden als Ausgangsarzneimittel im Urin ausgeschieden. Die fäkale Ausscheidung von Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung machte 0 % bis 10 % der Dosis aus.
Die mittleren Verteilungsvolumina im Steady-State liegen zwischen 8 und 44 l/m2 für Erwachsene und 3 bis 11 L/m2 für Kinder. Die Blut-Hirn-Schranke scheint die Diffusion von Teniposid in das Gehirn zu begrenzen, obwohl in einer Studie mit Patienten mit Hirntumoren die CSF-Spiegel von Teniposid höher waren als die CSF-Spiegel, die in anderen Studien mit Patienten ohne Hirntumoren berichtet wurden.
Teniposid ist stark proteingebunden. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung von Teniposid >99 %. Die hohe Affinität von Teniposid zu Plasmaproteinen kann ein wichtiger Faktor bei der Einschränkung der Verteilung des Arzneimittels im Körper sein. Das Verteilungsvolumen des Arzneimittels im Steady-State nimmt mit abnehmendem Plasmaalbuminspiegel zu. Daher ist eine sorgfältige Überwachung von Kindern mit Hypalbuminämie während der Therapie angezeigt. Die Teniposidspiegel im Speichel, im Liquor und in der malignen Aszitesflüssigkeit sind im Vergleich zu den gleichzeitig gemessenen Plasmaspiegeln niedrig.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Teniposid unterscheiden sich von denen von Etoposid, einem anderen Podophyllotoxin. Teniposid wird stärker an Plasmaproteine gebunden und kann stärker in die Zellen aufgenommen werden.
Teniposid hat außerdem eine geringere systemische Clearance, eine längere Eliminationshalbwertszeit und wird als Ausgangsarzneimittel in geringerem Maße im Urin ausgeschieden als Etoposid.
In einer Studie am St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) wurden 9 Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), bei denen die Induktionstherapie mit einem Cytarabin-haltigen Regime versagte, mit Teniposid plus Cytarabin behandelt. Bei drei dieser Patienten kam es zu einer vollständigen Remission mit einer Remissionsdauer von 30 Wochen, 59 Wochen und 13 Jahren. In einer anderen Studie am SJCRH wurden 16 Kinder mit ALL, die auf Vincristin/Prednison-haltige Therapien nicht ansprachen, mit Teniposid plus Vincristin und Prednison behandelt. Bei drei dieser Patienten kam es zu einer vollständigen Remission mit einer Remissionsdauer von 5,5, 37 und 73 Wochen. In diesen beiden Studien dienten die Patienten als ihre eigene Kontrolle, basierend auf der Annahme, dass langfristige vollständige Remissionen nicht durch eine erneute Behandlung mit Medikamenten erreicht werden könnten, auf die sie zuvor nicht angesprochen hatten.
Indikationen und Verwendung für die Teniposid-Injektion
Die Teniposid-Injektion ist in Kombination mit anderen zugelassenen Krebsmedikamenten zur Induktionstherapie bei Patienten mit refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter indiziert.
Kontraindikationen
Teniposid ist im Allgemeinen bei Patienten kontraindiziert, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen Teniposid und/oder Polyoxyl-35-Rizinusöl gezeigt haben.
Warnungen
Teniposid ist ein wirksames Medikament und sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Chemotherapeutika gegen Krebs haben. Das Blutbild sowie Nieren- und Leberfunktionstests sollten vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Patienten, die mit einer Teniposid-Injektion behandelt werden, sollten sowohl während als auch nach der Therapie häufig auf Myelosuppression überwacht werden. Die dosislimitierende Knochenmarkssuppression ist die bedeutendste Toxizität im Zusammenhang mit der Teniposid-Therapie. Daher sollten zu Beginn der Therapie und vor jeder weiteren Teniposid-Dosis folgende Untersuchungen durchgeführt werden: Hämoglobin, Anzahl und Differenzierung der weißen Blutkörperchen sowie Thrombozytenzahl. Falls erforderlich, sollte vor der Entscheidung, die Therapie bei schwerer Myelosuppression fortzusetzen, eine erneute Knochenmarksuntersuchung durchgeführt werden.
Ärzte sollten sich des möglichen Auftretens einer Überempfindlichkeitsreaktion bewusst sein, die sich unterschiedlich durch Schüttelfrost, Fieber, Urtikaria, Tachykardie, Bronchospasmus, Atemnot, Bluthochdruck oder Hypotonie, Hautausschlag und Gesichtsrötung äußert. Diese Reaktion kann bei der ersten Teniposid-Dosis auftreten und lebensbedrohlich sein, wenn sie nicht umgehend mit Antihistaminika, Kortikosteroiden, Adrenalin, intravenösen Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Maßnahmen behandelt wird, sofern dies klinisch angezeigt ist. Die genaue Ursache dieser Reaktionen ist unbekannt. Sie können auf die Polyoxyl-35-Rizinusölkomponente des Fahrzeugs oder auf Teniposid selbst zurückzuführen sein. Bei Patienten, bei denen es bereits zu Überempfindlichkeitsreaktionen auf Teniposid gekommen ist, besteht das Risiko eines Wiederauftretens der Symptome und sie sollten nur dann erneut mit Teniposid behandelt werden, wenn der bereits nachgewiesene antileukämische Nutzen das Risiko einer wahrscheinlichen Überempfindlichkeitsreaktion für diesen Patienten eindeutig überwiegt. Wenn die Entscheidung getroffen wird, einen Patienten trotz einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion erneut mit Teniposid zu behandeln, sollte der Patient mit Kortikosteroiden und Antihistaminika vorbehandelt werden und während und nach der Teniposid-Infusion sorgfältig klinisch beobachtet werden. In der klinischen Erfahrung mit Teniposid am SJCRH und am National Cancer Institute (NCI) wurde eine erneute Behandlung von Patienten mit früheren Überempfindlichkeitsreaktionen mithilfe der oben beschriebenen Maßnahmen durchgeführt. Bisher gibt es keine Hinweise auf eine Kreuzsensibilisierung zwischen Teniposid und Etoposid.
Bei einem älteren Patienten, der eine Teniposid-Kombinationstherapie wegen einer nicht-leukämischen bösartigen Erkrankung erhielt, wurde über eine plötzliche Todesepisode berichtet, die wahrscheinlich auf Arrhythmie und hartnäckige Hypotonie zurückzuführen war (siehe NEBENWIRKUNGEN). Patienten, die eine Teniposid-Behandlung erhalten, sollten mindestens in den ersten 60 Minuten nach Beginn der Infusion und danach in regelmäßigen Abständen unter kontinuierlicher Beobachtung stehen. Wenn Symptome oder Anzeichen einer Anaphylaxie auftreten, sollte die Infusion sofort abgebrochen werden, gefolgt von der Verabreichung von Adrenalin, Kortikosteroiden, Antihistaminika, blutdrucksenkenden Mitteln oder Volumenexpandern nach Ermessen des Arztes. Am Krankenbett sollten eine wässrige Adrenalinlösung 1:1000 und eine Sauerstoffquelle verfügbar sein.
Zur parenteralen Verabreichung sollte Teniposid nur als langsame intravenöse Infusion (mindestens 30 bis 60 Minuten) verabreicht werden, da über Hypotonie als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion berichtet wurde, möglicherweise aufgrund einer direkten Wirkung von Polyoxyl-35-Rizinusöl. Wenn sich eine klinisch signifikante Hypotonie entwickelt, sollte die Teniposid-Infusion abgebrochen werden. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden als Reaktion auf die Beendigung der Infusion und die Verabreichung von Flüssigkeiten oder gegebenenfalls einer anderen unterstützenden Therapie. Wenn die Infusion wieder aufgenommen wird, sollte eine langsamere Verabreichungsgeschwindigkeit verwendet werden und der Patient sollte sorgfältig überwacht werden.
Akute Depression des Zentralnervensystems, Hypotonie und metabolische Azidose wurden bei Patienten beobachtet, die Prüfinfusionen mit hochdosiertem Teniposid erhielten und mit Antiemetika vorbehandelt waren. Die dämpfende Wirkung der Antiemetika und der Alkoholgehalt der Teniposid-Formulierung können bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Teniposid-Dosen erhalten, ein Risiko für eine Depression des Zentralnervensystems darstellen.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Teniposid kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Teniposid hat sich bei Labortieren als teratogen und embryotoxisch erwiesen. Bei trächtigen Ratten ist die intravenöse Verabreichung von Teniposid 0,1 bis 3 mg/kg (0,6–18 mg/m²) erforderlich2), jeden zweiten Tag vom 6. bis zum 16. Tag nach dem Koitum, verursachte dosisabhängige Embryotoxizität und Teratogenität. Zu den Hauptanomalien gehörten Wirbelsäulen- und Rippendefekte, deformierte Extremitäten, Anophthalmie und Celosomie.
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Wenn Teniposid während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Therapie mit Teniposid eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Männliche Fruchtbarkeit
In Tierstudien verursachte Teniposid eine Verringerung der Spermienzahl und eine genetische Schädigung der Spermien. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen dieser Veränderungen auf menschliche Spermien und männliche Fruchtbarkeit zu belegen. Junge Männer im gebärfähigen Alter sollten darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Teniposid ihre Fähigkeit, ein Kind zu zeugen, beeinträchtigen kann und dass in diesem Fall die Möglichkeit von Geburtsfehlern besteht. Sie sollten über die Möglichkeit der Spermienaufbewahrung für eine zukünftige künstliche Befruchtung beraten werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
In allen Fällen, in denen die Verwendung von Teniposid zur Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels im Hinblick auf das Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwerwiegende Reaktionen auftreten, sollte die Dosierung des Arzneimittels reduziert oder das Medikament abgesetzt werden, und es sollten geeignete Korrekturmaßnahmen gemäß der klinischen Beurteilung des Arztes ergriffen werden. Die Wiederaufnahme der Teniposid-Therapie sollte mit Vorsicht und unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und unter Berücksichtigung eines möglichen Wiederauftretens der Toxizität erfolgen.
Teniposid muss als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es muss darauf geachtet werden, dass sich der intravenöse Katheter oder die Nadel vor der Infusion in der richtigen Position befindet und funktionsfähig ist. Eine unsachgemäße Verabreichung von Teniposid kann zu einer Extravasation führen, die zu lokaler Gewebenekrose und/oder Thrombophlebitis führt. In einigen Fällen kam es während der 24-Stunden-Infusion von Teniposid in einer Konzentration von 0,1 bis 0,2 mg/ml zu einem Verschluss zentralvenöser Zugangsvorrichtungen. Um dieses Risiko zu minimieren, ist eine häufige Beobachtung während dieser Infusionen erforderlich.
Labortests
Während der Behandlung mit Teniposid sollten in regelmäßigen Abständen große Blutbilder erstellt und die Nieren- und Leberfunktion beurteilt werden. Sie sollten vor der Therapie und in klinisch angemessenen Abständen während und nach der Therapie durchgeführt werden. Vor der Therapie mit Teniposid sollte mindestens eine Bestimmung des hämatologischen Status erfolgen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
In einer Studie, in der 34 verschiedene Medikamente getestet wurden, verdrängten therapeutisch relevante Konzentrationen von Tolbutamid, Natriumsalicylat und Sulfamethizol proteingebundenes Teniposid in frischem Humanserum in geringem, aber signifikantem Maße. Aufgrund der extrem starken Bindung von Teniposid an Plasmaproteine könnten diese geringfügigen Bindungsabnahmen zu einem erheblichen Anstieg der freien Arzneimittelspiegel im Plasma führen, was zu einer Verstärkung der Arzneimitteltoxizität führen könnte. Daher ist bei der Verabreichung von Teniposid an Patienten, die diese anderen Wirkstoffe erhalten, Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat kam es zu keiner Veränderung der Plasmakinetik von Teniposid. Allerdings war die Plasma-Clearance von Methotrexat leicht erhöht. Es wurde ein Anstieg der intrazellulären Methotrexatspiegel beobachtet in vitro in Gegenwart von Teniposid.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Kinder am SJCRH mit ALL in Remission, die eine Erhaltungstherapie mit Teniposid in wöchentlichen oder zweimal wöchentlichen Dosen (plus anderen Chemotherapeutika) erhielten, hatten ein relatives Risiko, eine sekundäre akute nichtlymphozytische Leukämie (ANLL) zu entwickeln, das etwa 12-mal höher war als bei Patienten, die gemäß anderen weniger behandelt wurden intensive Zeitpläne.
Eine kurze Behandlung mit Teniposid zur Remissionsinduktions- und/oder Konsolidierungstherapie war nicht mit einem erhöhten Risiko einer sekundären ANLL verbunden, die Anzahl der untersuchten Patienten war jedoch gering. Der potenzielle Nutzen von Teniposid muss im Einzelfall gegen das potenzielle Risiko der Auslösung einer sekundären Leukämie abgewogen werden. Die Karzinogenität von Teniposid wurde bei Labortieren nicht untersucht. Es wurde berichtet, dass Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und Mutagenitätsprofilen krebserregend sind und Teniposid als potenziell krebserregend beim Menschen angesehen werden sollte. Teniposid hat sich in verschiedenen genetischen Toxizitätstests an Bakterien und Säugetieren als mutagen erwiesen. Dazu gehören positive mutagene Wirkungen in den bakteriellen Mutagenitätstests für Ames/Salmonella und B. subtilis. Teniposid verursachte Genmutationen sowohl in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters als auch in Lymphomzellen von Mäusen und führte zu DNA-Schäden, wie durch alkalische Elution in Zelllinien aus menschlichen Lungenkarzinomen gemessen wurde. Darüber hinaus verursachte Teniposid Aberrationen in der Chromosomenstruktur in Primärkulturen menschlicher Lymphozyten in vitro und in L5178y/TK +/- Maus-Lymphomzellen in vitro. Chromosomenaberrationen wurden in vivo im embryonalen Gewebe schwangerer Schweizer Albino-Mäuse beobachtet, die mit Teniposid behandelt wurden. Teniposid verursachte auch einen dosisabhängigen Anstieg des Schwesterchromatidaustauschs in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters und erwies sich bei Ratten, denen Teniposid während der Organogenese verabreicht wurde, als embryotoxisch und teratogen. Die intravenöse Behandlung trächtiger Ratten mit Dosen zwischen 1,0 und 3,0 mg/kg/Tag an jedem zweiten Tag vom 6. bis zum 16. Tag nach dem Koitum führte zu einer Verzögerung der Embryonalentwicklung, pränataler Mortalität und fetalen Anomalien.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Sehen WARNHINWEISE.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Teniposid-Therapie für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Unerwünschte Ereignisse wurden in 7 Studien mit 303 Patienten (Altersbereich 0,5 Monate bis 20 Jahre) untersucht, die Teniposid als Einzelwirkstoff erhielten (siehe NEBENWIRKUNGEN). In keiner dieser Untersuchungen wurde ein Zusammenhang zwischen einer bestimmten Altersgruppe und Nebenwirkungen festgestellt.
Patienten mit Down-Syndrom
Patienten mit Down-Syndrom und Leukämie reagieren möglicherweise besonders empfindlich auf eine myelosuppressive Chemotherapie. Daher sollte die Anfangsdosis von Teniposid bei diesen Patienten reduziert werden. Es wird empfohlen, die erste Dosis Teniposid mit der Hälfte der üblichen Dosis zu verabreichen. Nachfolgende Kurse können je nach dem Grad der Myelosuppression und Mukositis, die in früheren Kursen bei einem einzelnen Patienten aufgetreten sind, in höheren Dosierungen verabreicht werden.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die aus einer Analyse der in Literaturberichten enthaltenen Daten von 7 Studien mit 303 pädiatrischen Patienten abgeleitet wurden, in denen Teniposid als Einzelwirkstoff in verschiedenen Dosen und Zeitplänen für verschiedene hämatologische Malignome durch Injektion verabreicht wurde und solide Tumoren. Die Gesamtzahl der für ein bestimmtes Ereignis auswertbaren Patienten betrug nicht 303, da sich die einzelnen Studien nicht mit dem Auftreten jedes aufgeführten Ereignisses befassten. Fünf dieser sieben Studien untersuchten die Teniposidaktivität bei hämatologischen Malignomen wie Leukämie. Daher hatten viele dieser Patienten zu Beginn der Teniposid-Therapie einen abnormalen hämatologischen Status und es wurde erwartet, dass sie als Endpunkt der Behandlung eine signifikante Myelosuppression entwickeln würden.
|
Toxizität |
Vorkommen in |
|
Hämatologische Toxizität |
|
|
Myelosuppression, nicht spezifiziert |
75 |
|
Leukopenie (<3.000 WBC/mcL) |
89 |
|
Neutropenie (<2.000 ANC/mcL) |
95 |
|
Thrombozytopenie (<100.000 plt/mcL) |
85 |
|
Anämie |
88 |
|
Nicht-hämatologische Toxizität |
|
|
Mukositis |
76 |
|
Durchfall |
33 |
|
Übelkeit/Erbrechen |
29 |
|
Infektion |
12 |
|
Alopezie |
9 |
|
Blutung |
5 |
|
Überempfindlichkeitsreaktionen |
5 |
|
Ausschlag |
3 |
|
Fieber |
3 |
|
Hypotonie/Herz-Kreislauf |
2 |
|
Neurotoxizität |
<1 |
|
Leberfunktionsstörung |
<1 |
|
Nierenfunktionsstörung |
<1 |
|
Stoffwechselstörungen |
<1 |
Hämatologische Toxizität
Teniposid führt bei Anwendung mit anderen Chemotherapeutika zur Behandlung von ALL zu einer schweren Myelosuppression. Sepsis, manchmal tödlich, kann eine Folge einer schweren Myelosuppression sein. Bei Verwendung der für die Behandlung refraktärer ALL erforderlichen Dosen und Zeitpläne von Teniposid ist mit einem frühen Beginn einer tiefgreifenden Myelosuppression mit verzögerter Genesung zu rechnen, da Knochenmarkshypoplasie ein gewünschter Endpunkt der Therapie ist. Bei Patienten, die mit Teniposid in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer akuten nicht-lymphozytären Leukämie (ANLL) mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit.)
Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten und traten bei 29 % der auswertbaren pädiatrischen Patienten auf. Der Schweregrad dieser Übelkeit und des Erbrechens ist im Allgemeinen leicht bis mittelschwer.
Hypotonie
Bei 2 % der auswertbaren pädiatrischen Patienten wurde über eine vorübergehende Hypotonie nach schneller intravenöser Verabreichung berichtet. Bei einem älteren Patienten, der eine Teniposid-Kombinationstherapie wegen einer nicht-leukämischen bösartigen Erkrankung erhielt, wurde über eine plötzliche Todesepisode berichtet, die wahrscheinlich auf Arrhythmie und hartnäckige Hypotonie zurückzuführen war.
Es wurden keine weiteren Herztoxizitäten oder elektrokardiographischen Veränderungen dokumentiert. Es wurde keine verzögerte Hypotonie festgestellt.
Allergische Reaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Hitzegefühl, Bronchospasmus, Atemnot, Hautausschlag und Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie) gekennzeichnet sind, wurden bei etwa 5 % der auswertbaren pädiatrischen Patienten, die intravenöses Teniposid erhielten, berichtet. Die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Teniposid scheint bei Patienten mit Hirntumoren und bei Patienten mit Neuroblastomen erhöht zu sein.
Zentrales Nervensystem
Bei Patienten, die gleichzeitig Vincristinsulfat und Teniposid erhielten, wurde über Neurotoxizität, einschließlich schwerer Fälle von Neuropathie, berichtet.
Akute Depression und Hypotonie des Zentralnervensystems wurden bei Patienten beobachtet, die Prüfinfusionen mit hochdosiertem Teniposid erhielten und mit Antiemetika vorbehandelt waren. Die dämpfende Wirkung der Antiemetika und der Alkoholgehalt der Teniposid-Formulierung können bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Teniposid-Dosen erhalten, das Risiko einer Depression des Zentralnervensystems erhöhen.
Alopezie
Bei 9 % der auswertbaren pädiatrischen Patienten, die Teniposid als Einzelwirkstofftherapie erhielten, wurde Alopezie beobachtet, die sich manchmal bis zur völligen Kahlheit entwickelte. Es war normalerweise reversibel.
Andere Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet: Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Asthenie. Kopfschmerzen und Verwirrtheit gingen mit Überempfindlichkeitsreaktionen einher.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an WG Critical Care, LLC unter 1-866-562-4708 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Überdosierung
Akute Depression des Zentralnervensystems, Hypotonie und metabolische Azidose wurden bei Patienten beobachtet, die höhere als die empfohlenen Dosen Teniposid erhielten und zusätzlich mit Antiemetika vorbehandelt waren.
Es gibt kein bekanntes Gegenmittel bei einer Teniposid-Überdosierung. Die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind sekundär zur Knochenmarkssuppression. Die Behandlung sollte aus unterstützender Behandlung, einschließlich Blutprodukten und Antibiotika, je nach Indikation, bestehen.
Dosierung und Verabreichung der Teniposid-Injektion
NOTIZ: Der Kontakt von unverdünntem Teniposid mit Kunststoffgeräten oder Geräten, die zur Herstellung von Infusionslösungen verwendet werden, kann zu Erweichung oder Rissbildung und möglicherweise zum Austreten des Arzneimittels führen. Dieser Effekt wurde nicht mit berichtet verdünnte Lösungen von Teniposid.
Um eine Extraktion des Weichmachers DEHP zu verhindern [di(2-ethylhexyl) phthalate]Teniposidlösungen sollten in großvolumigen parenteralen (LVP)-Behältern ohne DEHP hergestellt werden, z. B. in Beuteln oder Behältern aus Glas oder Polyolefin-Kunststoff.
Teniposid-Lösungen sollten mit nicht-DEHP-haltigen intravenösen Verabreichungssets verabreicht werden.
In einer Studie wurden ALL-Patienten im Kindesalter, bei denen die Induktionstherapie mit einem Cytarabin-haltigen Regime versagte, mit der Kombination von Teniposid 165 mg/m behandelt2 und Cytarabin 300 mg/m2 intravenös, zweimal wöchentlich für 8 bis 9 Dosen. In einer anderen Studie wurden Patienten mit ALL im Kindesalter, die auf Vincristin/Prednison-haltige Therapien nicht ansprachen, mit der Kombination von 250 mg/m Teniposid behandelt2 und Vincristin 1,5 mg/m2 intravenös, wöchentlich für 4 bis 8 Wochen und Prednison 40 mg/m2 oral für 28 Tage.
Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz vor, bei Patienten mit erheblicher Nieren- oder Leberfunktionsstörung können jedoch Dosisanpassungen erforderlich sein.
Vorsichtsmaßnahmen für die Vorbereitung und Verabreichung
Bei der Handhabung und Zubereitung der Teniposidlösung ist Vorsicht geboten. Es wurden mehrere Richtlinien zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten veröffentlicht.1-4 Es können Hautreaktionen im Zusammenhang mit einer versehentlichen Exposition gegenüber Teniposid auftreten. Um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, tragen Sie beim Umgang mit Teniposid-haltigen Ampullen stets undurchlässige Handschuhe. Wenn Teniposid-Lösung mit der Haut in Berührung kommt, waschen Sie die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Teniposid mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollten diese sofort und gründlich mit Wasser gespült werden. Weitere Informationen finden Sie in den unten aufgeführten Referenzen.
Vorbereitung auf die intravenöse Verabreichung
Die Teniposid-Injektion muss entweder mit 5 % Dextrose-Injektion (USP) oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) verdünnt werden, um endgültige Teniposid-Konzentrationen von 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,4 mg/ml oder 1,0 mg/ml zu erhalten. Lösungen, die mit 5 % Dextrose-Injektion (USP) oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) bei Teniposidkonzentrationen von 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml oder 0,4 mg/ml hergestellt wurden, sind bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden nach der Zubereitung stabil. Teniposid-Lösungen, die mit einer Teniposid-Endkonzentration von 1,0 mg/ml zubereitet werden, sollten innerhalb von 4 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden, um die Möglichkeit einer Ausfällung zu verringern. Die Kühlung von Teniposidlösungen wird nicht empfohlen. Haltbarkeit und Verwendungsdauer sind in Glas- und Kunststoffbehältern für parenterale Lösungen identisch.
Obwohl Lösungen unter den angegebenen Bedingungen chemisch stabil sind, kann es bei den empfohlenen Konzentrationen zu einer Ausfällung von Teniposid kommen, insbesondere wenn die verdünnte Lösung stärker gerührt wird, als zur Herstellung der Arzneimittellösung für die parenterale Verabreichung empfohlen wird. Darüber hinaus sollte die Lagerzeit vor der Verabreichung minimiert werden und darauf geachtet werden, dass der Kontakt der verdünnten Lösung mit anderen Arzneimitteln oder Flüssigkeiten vermieden wird. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Während 24-Stunden-Infusionen von Teniposid, verdünnt auf Teniposid-Konzentrationen von 0,1 bis 0,2 mg/ml, wurde über Ausfällungen berichtet, die bei mehreren Patienten zum Verschluss zentralvenöser Zugangskatheter führten. Heparinlösung kann zur Ausfällung von Teniposid führen. Daher sollte das Verabreichungsgerät vor und nach der Verabreichung von Teniposid gründlich mit 5 %iger Dextrose-Injektion (USP) oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion (USP) gespült werden.
Nach schneller intravenöser Verabreichung wurde über Hypotonie berichtet; Es wird empfohlen, die Teniposid-Lösung über einen Zeitraum von mindestens 30 bis 60 Minuten zu verabreichen. Teniposid sollte nicht durch schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden.
In einer 24-Stunden-Studie unter simulierten Bedingungen der tatsächlichen Verwendung des Produkts im Verhältnis zu Verdünnungsstärke, Verdünnungsmittel und Verabreichungsraten waren Verdünnungen von 0,1 bis 1,0 mg/ml mindestens 24 Stunden lang chemisch stabil. Erfasste Daten zum Vorhandensein des extrahierbaren DEHP [di(2-ethylhexyl) phthalate] aus PVC-Behältern zeigen, dass die Konzentrationen mit der Zeit und der Konzentration der Lösungen anstiegen. Die Daten schienen für 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) und 5 % Dextrose-Injektion (USP) ähnlich zu sein. Daher wird die Verwendung von PVC-Behältern nicht empfohlen.
Ebenso wird die Verwendung von DEHP-freien intravenösen Verabreichungssets empfohlen. Lipid-Verabreichungssets oder Sets mit Nitroglycerin mit niedrigem DEHP-Gehalt halten die DEHP-Exposition des Patienten auf einem niedrigen Niveau und sind für den Einsatz geeignet. Die verdünnten Lösungen sind bei Raumtemperatur und Lichtverhältnissen bis zu 24 Stunden lang chemisch und physikalisch mit den empfohlenen intravenösen Verabreichungssets und LVP-Behältern kompatibel. Aufgrund der Möglichkeit von Ausfällungen kann die Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln, Infusionsmaterialien oder intravenösen Pumpen nicht gewährleistet werden.
Stabilität
Ungeöffnete Teniposid-Injektionsampullen sind bis zu dem auf der Packung angegebenen Datum haltbar, wenn sie in der Originalverpackung gekühlt bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gelagert werden. Das Einfrieren beeinträchtigt das Produkt nicht.
Wie wird Teniposid-Injektion verabreicht?
Teniposid-Injektion ist wie folgt erhältlich:
|
NDC 44567-507-01 |
50 mg/5 ml (10 mg/ml) sterile, klare, farblose Glasampullen, einzeln verpackt in einem Karton. |
Lagerung
Lagern Sie die ungeöffneten Ampullen im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F). Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren.
Verweise
1. NIOSH-Warnung: Verhinderung der beruflichen Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. 2004. US-Gesundheitsministerium, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Veröffentlichung Nr. 2004-165. 2. Technisches Handbuch der OSHA, TED 1-0.15A, Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der berufsbedingten Exposition gegenüber gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. 3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Arzneimitteln. Am J Health-Syst Pharm. 2006;63:1172-1193. 4. Polovich M, White JM, Kelleher LO, Hrsg. 2005. Leitlinien und Empfehlungen für die Chemotherapie und Biotherapie für die Praxis. 2. Aufl. Pittsburgh, PA: Onkologische Krankenpflegegesellschaft.
Hergestellt für:
WG Critical Care, LLC
Paramus, NJ 07652
Hergestellt in Italien
Rev. 04/2015
3000502A1
Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett
NDC 44567-507-01
Teniposid-Injektion, 50 mg/5 ml (10 mg/ml)
ACHTUNG: Verdünnung erforderlich
Lesen Sie die beiliegende Packungsbeilage
Tragen Sie beim Umgang mit Behältern stets Handschuhe.
WARNUNG: Zytotoxisches Mittel
Im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) lagern.
VOR LICHT SCHÜTZEN
| TENIPOSID Teniposid-Injektion, Lösung |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – WG Critical Care, LLC (829274633) |