Xigris

Xigris-Verschreibungsinformationen

Auf dieser Seite

Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Verweise
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Nutzung von XIGRIS erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für XIGRIS an.
XIGRIS (Drotrecogin alfa (aktiviert)) Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2001

Aktuelle große Änderungen

Dosierung und Verabreichung, Verdünnungs- und Verabreichungsanweisungen für die Verwendung mit einem intravenösen Infusionsbeutel und einer Spritzenpumpe. (2.3, 2.4) 10/2008

Indikationen und Verwendung für Xigris

Xigris ist ein rekombinantes humanes aktiviertes Protein C, das zur Reduzierung der Mortalität bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis mit einem hohen Sterberisiko (z. B. bestimmt durch einen APACHE II-Score ≥25) indiziert ist. (1, 14.1)

Nutzungseinschränkungen:

Xigris ist bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und einem geringeren Sterberisiko (z. B. APACHE II-Score <25) nicht angezeigt. (1, 14.3)
Xigris ist bei pädiatrischen Patienten nicht angezeigt. (1, 14.4)

Dosierung und Verabreichung von Xigris

Infusion mit 24 µg/kg/h (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) über eine Gesamtdauer von 96 Stunden. (2)

Darreichungsformen und Stärken

Einwegfläschchen mit 5 mg und 20 mg Xigris als steriles, konservierungsmittelfreies, lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution. (3)

Kontraindikationen

Xigris ist in klinischen Situationen kontraindiziert, in denen Blutungen zu erheblicher Morbidität oder zum Tod führen können. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Blutungen: Wägen Sie das erhöhte Blutungsrisiko gegen den Nutzen von Xigris für Patienten mit bestimmten Erkrankungen ab. Stoppen Sie die Xigris-Infusion, wenn eine klinisch bedeutsame Blutung auftritt. (5.1)
Mortalität bei Patienten mit Funktionsstörungen einzelner Organe und kürzlich erfolgter Operation: Bei diesen Patienten besteht möglicherweise kein hohes Sterberisiko und sie gehören möglicherweise nicht zur angegebenen Population. (5.2)
Anwendung bei Patienten unter prophylaktischer Heparintherapie: Erwägen Sie die Fortsetzung der Heparinprophylaxe zu Beginn der Behandlung mit Xigris, es sei denn, ein Absetzen ist medizinisch notwendig. (5.3)
Invasive Verfahren: Minimieren Sie invasive Verfahren während der Xigris-Infusion. Beenden Sie Xigris 2 Stunden vor größeren invasiven Eingriffen. (5.4)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Blutungen sind die am häufigsten berichtete Nebenwirkung. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Eli Lilly and Company unter 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen: Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht anwenden. (7.1)
Heparin zur Prophylaxe venöser Thromboembolien: Kann gleichzeitig verabreicht werden. (7.2)
Beeinträchtigung von Gerinnungstests: Xigris verlängert die APTT unterschiedlich, hat jedoch nur minimale Auswirkungen auf die PT. (7.3)

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft: Keine Tierdaten. Sehr begrenzte menschliche Daten. (8.1)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 11/2009

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung für Xigris

Xigris® ist indiziert zur Reduzierung der Mortalität bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis (Sepsis in Verbindung mit akuter Organfunktionsstörung), die ein hohes Sterberisiko haben (z. B. bestimmt durch den APACHE II-Score ≥25). [see Clinical Studies (14.1)].

Nutzungseinschränkungen:

Xigris ist bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und einem geringeren Sterberisiko (z. B. APACHE II-Score <25) nicht angezeigt. [see Clinical Studies (14.3)].

Xigris ist bei pädiatrischen Patienten nicht angezeigt [see Clinical Studies (14.4)].

2. Dosierung und Verabreichung von Xigris

2.1 Übersicht über empfohlene Dosierung und Verabreichung

Xigris sollte intravenös mit einer Infusionsrate von 24 µg/kg/h (basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht) über eine Gesamtinfusionsdauer von 96 Stunden verabreicht werden. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage klinischer oder Labormessungen wird nicht empfohlen [see Drug Interactions (7.3)]. Dosiserhöhungen oder Bolusdosen von Xigris werden nicht empfohlen.

Wenn die Infusion unterbrochen wird, sollte Xigris mit der Infusionsrate von 24 µg/kg/h wieder aufgenommen werden.

Bei klinisch bedeutsamen Blutungen ist die Infusion sofort abzubrechen [see Warnings and Precautions (5.1)].

Xigris sollte über einen speziellen intravenösen Zugang oder ein spezielles Lumen eines mehrlumigen Venenkatheters verabreicht werden. Die EINZIGEN anderen Lösungen, die über dieselbe Leitung verabreicht werden können, sind 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP; Laktierte Ringer-Injektion, USP; Dextrose-Injektion, USP; und Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, USP.

Vermeiden Sie es, Xigris-Lösungen Hitze und/oder direkter Sonneneinstrahlung auszusetzen. Bei den empfohlenen Konzentrationen durchgeführte Studien zeigen, dass die intravenöse Lösung von Xigris mit Infusionsflaschen aus Glas sowie Infusionsbeuteln und Spritzen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polypropylen oder Polyolefin kompatibel ist.

2.2 Herstellung der konzentrierten Lösung

Hinweis: Rekonstituieren Sie Fläschchen mit lyophilisiertem Xigris nur mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (USP).

Wenden Sie bei der Zubereitung von Xigris für die intravenöse Verabreichung geeignete aseptische Techniken an.
Berechnen Sie die ungefähre Menge an Xigris, die Sie benötigen, basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht des Patienten und der Dauer der Infusionsdauer. Die maximale Infusionsdauer aus einem Infusionsbeutel oder einer Spritze beträgt 12 Stunden. Um die gesamte Verabreichungsdauer von 96 Stunden abzudecken, sind mehrere Infusionsperioden erforderlich.
mg Xigris = (Patientengewicht, kg) x (24 µg/kg/h) x (Infusionsstunden) ÷ (1000)

Runden Sie die tatsächlich herzustellende Xigris-Menge auf die nächste 5-mg-Stufe auf, um zu vermeiden, dass rekonstituiertes Xigris verworfen wird.
Bestimmen Sie die Anzahl der Durchstechflaschen Xigris, die für diese Menge erforderlich sind.
Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche Xigris nur mit Steriles Wasser zur Injektion, USP. Die 5-mg-Durchstechflaschen müssen mit 2,5 ml rekonstituiert werden. Die 20-mg-Durchstechflaschen müssen mit 10 ml rekonstituiert werden. Geben Sie das sterile Wasser für Injektionszwecke (USP) langsam in die Durchstechflasche und vermeiden Sie es, die Durchstechflasche umzudrehen oder zu schütteln. Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die resultierende Xigris-Konzentration der Lösung beträgt 2 mg/ml.
Xigris enthält keine antibakteriellen Konservierungsstoffe; Die intravenöse Lösung sollte unmittelbar nach der Rekonstitution des Xigris in der/den Durchstechflasche(n) zubereitet werden. Wenn die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Xigris nicht sofort verwendet wird, kann sie bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) aufbewahrt werden, muss jedoch innerhalb von 3 Stunden verbraucht werden.
Überprüfen Sie das rekonstituierte Xigris in den Fläschchen vor der weiteren Verdünnung auf Partikel und Verfärbungen. Verwenden Sie keine Fläschchen, wenn Partikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.

2.3 Anweisungen zur Verdünnung und Verabreichung einer intravenösen Infusionspumpe unter Verwendung eines Infusionsbeutels

Führen Sie die Schritte 1–6 oben unter „Vorbereitung der konzentrierten Lösung“ durch und führen Sie dann die nächsten 7 Schritte aus [see Dosage and Administration (2.2)].

Die rekonstituierte Xigris-Lösung muss weiter in einem Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) auf eine Endkonzentration zwischen 0,1 mg/ml und 0,2 mg/ml verdünnt werden. Typisch sind Beutelvolumina zwischen 50 ml und 250 ml.
Stellen Sie sicher, dass das vorgesehene Beutelvolumen zu einer akzeptablen Endkonzentration führt.
Endkonzentration, mg/ml = (tatsächliche Xigris-Menge, mg) ÷ (Beutelvolumen, ml)

Wenn die berechnete Endkonzentration nicht zwischen 0,1 mg/ml und 0,2 mg/ml liegt, wählen Sie ein anderes Beutelvolumen und berechnen Sie die Endkonzentration neu.
Ziehen Sie die rekonstituierte Xigris-Lösung langsam aus der/den Durchstechflasche(n) und geben Sie das rekonstituierte Xigris in den Infusionsbeutel mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion, USP. Wenn Sie Xigris in den Infusionsbeutel injizieren, richten Sie den Strahl auf die Seite des Beutels, um die Bewegung der Lösung zu minimieren. Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine homogene Lösung zu erhalten. Transportieren Sie den Infusionsbeutel nicht mit mechanischen Transportsystemen wie Rohrpostsystemen, da dies zu einer starken Bewegung der Lösung führen kann.
Berechnen Sie die tatsächliche Dauer der Infusionsdauer für das verdünnte Xigris.
Infusionsdauer, Stunden = (tatsächliche Xigris-Menge, mg) x (1000) ÷ (Patientengewicht, kg) ÷ (24 µg/kg/h)
Berücksichtigen Sie das hinzugefügte Volumen an rekonstituiertem Xigris (0,5 ml pro mg verwendetem Xigris) und das Volumen der entnommenen Kochsalzlösung im Beutel (sofern die Kochsalzlösung vor der Zugabe des rekonstituierten Xigris entfernt wird).
Endgültiges Beutelvolumen, ml = (Ausgangsbeutelvolumen, ml) + (rekonstituiertes Xigris-Volumen, ml) – [saline volume removed (if any), mL]
Berechnen Sie die tatsächliche Infusionsrate des verdünnten Xigris.
Infusionsrate, ml/h = (endgültiges Beutelvolumen, ml) ÷ (Infusionsdauer, Stunden)
Nach der Zubereitung in einem Infusionsbeutel sollte die intravenöse Lösung innerhalb von 12 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) verwendet werden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bis zu 12 Stunden lang bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gekühlt werden. Wenn die zubereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, Die maximale Zeitspanne für die Verwendung der intravenösen Lösung, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, beträgt 24 Stunden.

2.4 Anweisungen zur Verdünnung und Verabreichung einer Spritzenpumpe

Führen Sie die Schritte 1–6 oben unter „Vorbereitung der konzentrierten Lösung“ durch und führen Sie dann die nächsten 7 Schritte aus [see Dosage and Administration (2.2)].

Die Lösung des rekonstituierten Xigris muss mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) weiter auf eine Endkonzentration zwischen 0,1 mg/ml und 0,2 mg/ml verdünnt werden.
Stellen Sie sicher, dass das vorgesehene Lösungsvolumen zu einer akzeptablen Endkonzentration führt.

Endkonzentration, mg/ml = (tatsächliche Xigris-Menge, mg) ÷ (Lösungsvolumen, ml)

Wenn die berechnete Endkonzentration nicht zwischen 0,1 und 0,2 mg/ml liegt, wählen Sie ein anderes Volumen und berechnen Sie die Endkonzentration neu.
Ziehen Sie die rekonstituierte Xigris-Lösung langsam aus der/den Durchstechflasche(n) in eine Spritze auf, die in der Spritzenpumpe verwendet wird. In dieselbe Spritze langsam 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) aufziehen, um das gewünschte Endvolumen an verdünntem Xigris zu erhalten. Drehen Sie die Spritze vorsichtig um und/oder drehen Sie sie, um eine homogene Lösung zu erhalten.
Berechnen Sie die tatsächliche Dauer der Infusionsdauer für das verdünnte Xigris.
Infusionsdauer, Stunden = (tatsächliche Xigris-Menge, mg) x (1000) ÷ (Patientengewicht, kg) ÷ (24 µg/kg/h)
Berechnen Sie die tatsächliche Infusionsrate des verdünnten Xigris.
Infusionsrate, ml/h = (Lösungsvolumen, ml) ÷ (Infusionsdauer, Stunden)
Bei der Verabreichung von Xigris mit einer Spritzenpumpe bei niedrigen Flussraten (weniger als etwa 5 ml/h) muss das Infusionsset etwa 15 Minuten lang mit einer Flussrate von etwa 5 ml/h vorgefüllt werden.
Nach der Zubereitung in einer Spritze sollte die intravenöse Lösung innerhalb von 12 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) verwendet werden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bis zu 12 Stunden lang bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gekühlt werden. Wenn die zubereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, Die maximale Zeitspanne für die Verwendung der intravenösen Lösung, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, beträgt 24 Stunden.

3. Darreichungsformen und Stärken

Xigris wird in Einwegfläschchen mit 5 mg und 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert) als steriles, konservierungsmittelfreies, lyophilisiertes weißes bis cremefarbenes Pulver zur Rekonstitution geliefert.

4. Kontraindikationen

Xigris erhöht das Blutungsrisiko. Xigris ist in den folgenden klinischen Situationen kontraindiziert, in denen Blutungen zu erheblicher Morbidität oder zum Tod führen könnten:

Aktive innere Blutung
Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) hämorrhagischer Schlaganfall
Kürzlich (innerhalb von 2 Monaten) intrakranieller oder intraspinaler chirurgischer Eingriff oder schweres Kopftrauma
Trauma mit erhöhtem Risiko lebensbedrohlicher Blutungen
Vorhandensein eines Epiduralkatheters
Intrakranielles Neoplasma oder Massenläsion oder Anzeichen eines Hirnbruchs

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Blutungen

Blutungen sind die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei Patienten auftritt, die Xigris erhalten. Jeder Patient, der für eine Therapie mit Xigris in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig beurteilt und der erwartete Nutzen gegen die potenziellen mit der Therapie verbundenen Risiken abgewogen werden.

Bestimmte Bedingungen, von denen viele zum Ausschluss von Studie 1 führten [see Clinical Studies (14.1)], erhöhen wahrscheinlich das Blutungsrisiko unter der Xigris-Therapie. Bei Personen mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen sollte das erhöhte Blutungsrisiko bei der Entscheidung über die Anwendung der Xigris-Therapie sorgfältig berücksichtigt werden:

Gleichzeitige therapeutische Gabe von Heparin zur Behandlung eines aktiven thrombotischen oder embolischen Ereignisses [see Drug Interactions (7.1)]
Thrombozytenzahl <30.000 x 106/L, auch wenn die Thrombozytenzahl nach Transfusionen erhöht ist
Prothrombinzeit-INR >3,0
Kürzliche (innerhalb von 6 Wochen) Magen-Darm-Blutungen
Kürzliche Verabreichung (innerhalb von 3 Tagen) einer thrombolytischen Therapie
Kürzliche Verabreichung (innerhalb von 7 Tagen) oraler Antikoagulanzien oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren
Kürzliche Verabreichung (innerhalb von 7 Tagen) von Aspirin >650 mg pro Tag oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern
Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) ischämischer Schlaganfall [see Contraindications (4)]
Intrakranielle arteriovenöse Fehlbildung oder Aneurysma
Bekannte Blutungsdiathese
Chronisch schwere Lebererkrankung
Jeder andere Zustand, bei dem eine Blutung eine erhebliche Gefahr darstellt oder aufgrund ihrer Lokalisation besonders schwierig zu behandeln wäre

Sollte es zu einer klinisch bedeutsamen Blutung kommen, ist die Infusion von Xigris sofort abzubrechen. Die fortgesetzte Anwendung anderer Wirkstoffe, die das Gerinnungssystem beeinflussen, sollte sorgfältig geprüft werden. Sobald eine ausreichende Blutstillung erreicht ist, kann die weitere Anwendung von Xigris überdacht werden.

5.2 Mortalität bei Patienten mit Einzelorgandysfunktion und kürzlich erfolgter Operation

In Studie 1 war die Gesamtmortalität unter der kleinen Anzahl von Patienten mit Funktionsstörungen einzelner Organe und kürzlich erfolgter Operation (Operation innerhalb von 30 Tagen vor der Studienbehandlung) in der Xigris-Gruppe zahlenmäßig höher (28 Tage: 10/49; in- Krankenhaus: 14/48) im Vergleich zur Placebogruppe (28 Tage: 8/49; im Krankenhaus: 8/47).

In einer Analyse der Untergruppe der Patienten mit Funktionsstörungen einzelner Organe und kürzlich erfolgter Operation aus Studie 2, an der septische Patienten ohne hohes Sterberisiko teilnahmen, war die Gesamtmortalität in der Xigris-Gruppe ebenfalls höher (28 Tage: 67/323; im Krankenhaus: 76/325) im Vergleich zur Placebogruppe (28 Tage: 44/313; im Krankenhaus: 62/314). Bei Patienten mit Funktionsstörungen einzelner Organe, die kürzlich operiert wurden, besteht möglicherweise kein hohes Sterberisiko, unabhängig vom APACHE-II-Score. Daher gehören diese Patienten möglicherweise nicht zur angegebenen Population.

5.3 Patienten, die zu Beginn der Behandlung mit Xigris prophylaktisches Heparin erhalten

Zu Beginn der Behandlung mit Xigris sollten Ärzte die Fortsetzung der Heparinbehandlung zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) in Betracht ziehen, es sei denn, ein Absetzen ist medizinisch notwendig. In einer randomisierten Studie zu prophylaktischem Heparin im Vergleich zu Placebo bei 1935 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis, die mit Xigris behandelt wurden, waren die Mortalität und die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der Untergruppe von 434 Patienten erhöht, deren Heparin bei Studienbeginn durch Randomisierung auf Placebo plus Xigris abgesetzt wurde . Dieser Befund basierte auf prospektiv definierten explorativen Untergruppenanalysen; Die Erklärung für den Befund ist jedoch unklar. Die Sicherheit von prophylaktischem Heparin bei gleichzeitiger Anwendung mit Xigris bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis wurde mit niedermolekularem Heparin Enoxaparin (40 mg alle 24 Stunden) und unfraktioniertem Natriumheparin (5000 U alle 12 Stunden) bewertet, nicht jedoch mit unfraktioniertem Natriumheparin 5000 U bei Dosierung alle 8 Stunden [see Clinical Studies (14.5)].

5.4 Invasive Verfahren

Invasive Eingriffe erhöhen das Blutungsrisiko bei Xigris. Solche Eingriffe, einschließlich arterieller und zentralvenöser Punktionen, sollten während der Xigris-Infusion auf ein Minimum beschränkt werden. Eine Punktion einer nicht komprimierbaren Stelle sollte während der Infusion vermieden werden. Xigris sollte 2 Stunden vor einem invasiven chirurgischen Eingriff oder Eingriffen mit einem inhärenten Blutungsrisiko abgesetzt werden. Sobald eine ausreichende Blutstillung erreicht ist, kann Xigris 12 Stunden nach Operationen und größeren invasiven Eingriffen oder unmittelbar nach unkomplizierten, weniger invasiven Eingriffen wieder aufgenommen werden.

5.5 Labortests auf Koagulopathie

Die meisten Patienten mit schwerer Sepsis leiden an einer Koagulopathie, die häufig mit einer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) und der Prothrombinzeit (PT) einhergeht. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) kann nicht zuverlässig zur Beurteilung des Ausmaßes der Koagulopathie während der Xigris-Infusion herangezogen werden, da Xigris die APTT unterschiedlich verlängert [see Drug Interactions (7.3)].

Die Prothrombinzeit (PT) kann zur Überwachung des Ausmaßes der Koagulopathie bei mit Xigris behandelten Patienten verwendet werden, da Xigris nur minimale Auswirkungen auf die PT hat [see Drug Interactions (7.3)].

Drotrecogin alfa (aktiviert), das in Plasmaproben vorhanden ist, kann einstufige Gerinnungstests auf Basis der APTT (z. B. Faktor VIII-, IX- und XI-Tests) beeinträchtigen. Diese Störung führt zu einer gemessenen Faktorkonzentration, die niedriger ist als die tatsächliche Konzentration. Drotrecogin alfa (aktiviert), das in Plasmaproben vorhanden ist, beeinträchtigt nicht einstufige Faktortests, die auf dem PT basieren (z. B. Faktor II-, V-, VII- und X-Tests). [see Drug Interactions (7.3)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Blutungen sind die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten, die eine Xigris-Therapie erhalten [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)]. Bei Patienten, denen Xigris zur Behandlung einer schweren Sepsis verabreicht wird, treten viele Ereignisse auf, die potenzielle Folgen einer schweren Sepsis sind und möglicherweise auf die Xigris-Therapie zurückzuführen sind oder auch nicht. In klinischen Studien zu schwerer Sepsis gab es keine Arten von nicht blutenden unerwünschten Ereignissen, die auf einen kausalen Zusammenhang mit Xigris schließen ließen.

6.1 Erfahrung mit klinischen Studien

Die folgenden Daten beschreiben die Population von 8639 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis, die in 2 placebokontrollierten und 2 offenen Studien mit Xigris dem Studienmedikament (6506 Xigris und 2133 Placebo) ausgesetzt waren. Die Bevölkerung war zwischen 18 und 99 Jahre alt, davon waren 42 % weiblich und 58 % männlich. Die ethnische/rassische Herkunft dieser Patienten war folgende: Kaukasier 79,5 %, afrikanischer Abstammung 5,8 %, hispanischer Herkunft 5,3 %, ost-/südostasiatischer Abstammung 3,4 % und anderer Herkunft 6,0 %. In diesen Studien wurde die Standarddosis von 24 µg/kg/h über eine Gesamtinfusionsdauer von 96 Stunden verwendet.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In Studie 1 [see Clinical Studies (14.1)]Während des 28-tägigen Studienzeitraums wurden schwere Blutungsereignisse bei 3,5 % der mit Xigris behandelten bzw. 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Der Unterschied in Bezug auf schwere Blutungen zwischen Xigris und Placebo trat hauptsächlich während der Infusionsperiode auf und ist in Tabelle 1 dargestellt. Zu den schwerwiegenden Blutungsereignissen gehörten intrakranielle Blutungen, lebensbedrohliche oder tödliche Blutungen sowie Blutungsereignisse, die die Verabreichung von ≥3 Packungseinheiten erforderten rote Blutkörperchen pro Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen oder ein Blutungsereignis, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wird.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten, bei denen während der Infusionsperiode des Studienmedikaments ein schweres Blutungsereignis nach Blutungsstelle auftratA in Studie 1

A Der Infusionszeitraum des Studienmedikaments ist definiert als das Datum des Beginns der Studienmedikation bis zum Datum des Absetzens des Studienmedikaments plus dem nächsten Kalendertag.
B Patienten, die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen die Verabreichung von ≥3 Einheiten Erythrozytenkonzentrat pro Tag benötigen, ohne dass eine Blutungsstelle identifiziert werden kann.
	Xigris N=850	Placebo N=840
Gesamt	20 (2,4 %)	8 (1,0 %)
Blutungsstelle
Magen-Darm	5	4
Intraabdominal	2	3
Intrathorakal	4	0
Retroperitoneal	3	0
Intrakraniell	2	0
Urogenital	2	0
Haut/Weichgewebe	1	0
AndereB	1	1

In Studie 1 traten während der Infusionsdauer bei mit Xigris behandelten Patienten zwei Fälle von intrakranieller Blutung (ICH) auf, bei den Placebo-Patienten wurden keine Fälle gemeldet. Die Inzidenz von ICH während des 28-tägigen Studienzeitraums betrug 0,2 % bei mit Xigris behandelten Patienten und 0,1 % bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, die Xigris erhielten, wurde in nicht placebokontrollierten Studien über ICH mit einer Häufigkeit von etwa 1 % während der Infusionsperiode berichtet. Das Risiko einer ICH kann bei Patienten mit Risikofaktoren für Blutungen wie schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie erhöht sein [see Warnings and Precautions (5.1)].

In Studie 1 kam es bei 25 % der mit Xigris behandelten Patienten und 18 % der mit Placebo behandelten Patienten während des 28-tägigen Studienzeitraums zu mindestens einem Blutungsereignis. In beiden Behandlungsgruppen waren die meisten Blutungsereignisse Ekchymosen oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt.

Zusätzliche Informationen zu unerwünschten Ereignissen wurden in der kontrollierten Studie an Patienten ohne hohes Sterberisiko (Studie 2) gewonnen. [see Clinical Studies (14.3)] und eine offene, unkontrollierte Studie mit 2378 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis, in die sowohl Patienten mit hohem Sterberisiko als auch Patienten ohne hohes Sterberisiko aufgenommen wurden. Die Inzidenzraten und die Art der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse in Studie 2 waren im Allgemeinen denen in Studie 1 ähnlich. In der offenen, unkontrollierten Studie traten schwere Blutungen bei 3,6 % der Patienten während der Infusionsperiode und bei 6,5 % während der Infusionsperiode auf 28-tägige Studienzeit. Bei 0,6 % der Patienten kam es während der Infusionsdauer und bei 1,5 % innerhalb von 28 Tagen zu intrakraniellen Blutungen. Die meisten ICH-Ereignisse nach der Infusion traten innerhalb einer Woche nach der Xigris-Infusion auf; Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Xigris ist ungewiss.

In Studie 4 [see Clinical Studies (14.5)], einer randomisierten Studie mit prophylaktischem Heparin im Vergleich zu Placebo bei mit Xigris behandelten Patienten mit schwerer Sepsis, stimmten die Raten schwerer Blutungen, einschließlich ICH, mit den in früheren Studien beobachteten Raten überein. Prophylaktisches Heparin erhöhte das Risiko schwerer Blutungen, einschließlich ICB, bei Patienten, die Xigris erhielten, nicht. Bei Patienten, die prophylaktisches Heparin erhielten, kam es im Vergleich zu Placebo über den Behandlungszeitraum von 0 bis 6 Tagen häufiger zu nicht schwerwiegenden Blutungen (sehen Tabelle 2).

Tabelle 2: Blutungsereignisraten in Studie 4

A Zu den schwerwiegenden Blutungsereignissen gehörten jede tödliche Blutung, jede lebensbedrohliche Blutung, jede ZNS-Blutung oder jedes Blutungsereignis, das vom Prüfer als schwerwiegend eingestuft wurde.
B Zu den ICB zählen alle Blutungen im Zentralnervensystem, einschließlich der folgenden Arten von Blutungen: petechiale, parenchymale, subarachnoidale, subdurale und Schlaganfall mit hämorrhagischer Transformation.
	Heparin plus Xigris N=976	Placebo plus Xigris N=959
Schwerwiegende BlutungsereignisseA(%)
Tage 0-6	22 (2,3 %)	24 (2,5 %)
Tage 0-28	38 (3,9 %)	50 (5,2 %)
ICHB(%)
Tage 0-6	3 (0,3 %)	3 (0,3 %)
Tage 0-28	10 (1,0 %)	7 (0,7 %)
Gesamtblutungsereignisse (schwerwiegend und nicht schwerwiegend) (%)
Tage 0-6	105 (10,8 %)	78 (8,1 %)
Tage 0-28	121 (12,4 %)	105 (10,9 %)

6.2 Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.

In klinischen Studien zu schwerer Sepsis (Studie 1, 2, 4 und die offene, unkontrollierte Studie) wurden Serumproben von 1.493 erwachsenen Patienten entnommen, die Placebo oder kein Studienmedikament erhielten, und von 1.855 erwachsenen Patienten, die Xigris zur Beurteilung der antihumanen Wirkung erhielten aktivierte Protein C IgA/IgG/IgM-Antikörper mit einem Enzymimmunoassay (ELISA). Plasmaproben von Patienten, die in diesem Nachweistest positiv waren, wurden auch auf ihre Fähigkeit getestet, die Xigris-Aktivität in einem zu neutralisieren in vitro Test.

In den 4 klinischen Studien hatten 1,6 % (24/1493) der mit Placebo behandelten Patienten und 1,5 % (27/1855) der mit Xigris behandelten Patienten zu Studienbeginn negative und nach Studienbeginn positive Anti-Human-aktivierte Protein-C-Antikörper. Drei der 24 mit Placebo und 5 der 27 mit Xigris behandelten Patienten wurden positiv auf neutralisierende IgG-Antikörper getestet in vitro APTT-Assay. Die positiven Raten waren sowohl für Anti-Human-aktiviertes Protein C als auch für neutralisierende Antikörper bei mit Xigris und Placebo behandelten Patienten nach Probenahmezeitpunkt vergleichbar. Bei dieser begrenzten Anzahl von Patienten wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und Nebenwirkungen beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass Anti-Human-aktivierte Protein-C-Antikörper eine spezifische Immunantwort auf die Xigris-Therapie darstellten.

Immunogenitätsdaten hängen stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Die beobachtete Häufigkeit von Antikörperpositivität in einem Test kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Testdesign, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Xigris mit der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Neuverwaltung— Es gab keine vom Unternehmen gesponserten klinischen Studien bei schwerer Sepsis, in denen speziell die erneute Verabreichung von Xigris untersucht wurde. Für diese Anwendung wurden weder Sicherheit noch Wirksamkeit nachgewiesen. In Studie 2 und Studie 4 wurden bei 10 Patienten, die eine zweite Behandlung mit Xigris erhielten, keine Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Die verfügbaren Proben von sechs erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis (Studie 2), die zuvor eine Xigris-Behandlung erhalten hatten, wurden anschließend getestet und alle waren negativ für Anti-Human-aktivierte Protein-C-Antikörper.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Da bei Xigris ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, ist Vorsicht geboten, wenn Xigris zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die Blutstillung beeinflussen [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.2 Gleichzeitige Gabe von prophylaktischem Heparin

Heparin zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) kann zusammen mit Xigris verabreicht werden [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Studies (14.5)]. Bei gleichzeitiger Anwendung mit prophylaktischem Heparin wird keine Dosisanpassung von Xigris empfohlen [see Clinical Pharmacology (12.3)].

7.3 Interferenz mit Gerinnungstests

Xigris hat einen minimalen Einfluss auf die Prothrombinzeit (PT). Eine Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) bei Patienten mit schwerer Sepsis, die Xigris erhalten, kann auf die zugrunde liegende Koagulopathie, die pharmakodynamische Wirkung von Xigris und/oder die pharmakodynamische Wirkung anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente zurückzuführen sein. Die Wirkung von Xigris auf den APTT-Assay hängt vom Reagenz und Instrument ab, das zur Durchführung des Assays verwendet wird, sowie von der Zeit, die zwischen der Probengewinnung und der Durchführung des Assays vergeht. Drotrecogin alfa (aktiviert), das in einer Plasmaprobe vorhanden ist, wird nach und nach durch endogene Inhibitoren neutralisiert. Aufgrund dieser biologischen und analytischen Variablen sollte die APTT nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkung von Xigris verwendet werden. Bei der Interpretation der sequentiellen Bestimmung von PT und/oder APTT sollten diese Variablen berücksichtigt werden.

Da Xigris den APTT-Test beeinflussen kann, kann Drotrecogin alfa (aktiviert), das in Plasmaproben vorhanden ist, einstufige Gerinnungstests auf Basis des APTT (z. B. Faktor VIII-, IX- und XI-Tests) beeinträchtigen. Diese Störung kann dazu führen, dass die gemessene Faktorkonzentration niedriger ist als die tatsächliche Konzentration. Drotrecogin alfa (aktiviert), das in Plasmaproben vorhanden ist, beeinträchtigt nicht einstufige Faktortests, die auf dem PT basieren (z. B. Faktor II-, V-, VII- und X-Tests).

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C— Mit Xigris wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Xigris bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. In veröffentlichten Fallberichten wurden nach der Behandlung mit Xigris während der Schwangerschaft keine schwerwiegenden Missbildungen oder andere unerwünschte Folgen gemeldet. Aufgrund der begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften können diese Postmarketing-Daten die Häufigkeit oder das Fehlen unerwünschter Folgen nicht zuverlässig abschätzen. Xigris sollte einer schwangeren Frau nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

8.3 Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Drotrecogin alfa (aktiviert) in die Muttermilch übergeht oder nach der Einnahme systemisch absorbiert wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen durch Xigris auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels abgebrochen werden soll .

8.4 Pädiatrische Verwendung

Eine placebokontrollierte Studie mit pädiatrischen Patienten (Studie 3) konnte die Sicherheit und Wirksamkeit von Xigris bei pädiatrischen Patienten nicht nachweisen [see Indications and Usage (1) and Clinical Studies (14.4)].

8.5 Geriatrische Verwendung

In Studie 1, in der 1690 Patienten mit schwerer Sepsis untersucht wurden, waren 48 Prozent 65 Jahre und älter, während 23 Prozent 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurde kein Unterschied in der Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Sowohl bei geriatrischen als auch bei jüngeren Patienten wurde eine Verringerung der Mortalität beobachtet.

10. Überdosierung

Für Xigris ist kein Gegenmittel bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion sofort abzubrechen und sorgfältig auf hämorrhagische Komplikationen zu achten [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Nach der Markteinführung gab es eine begrenzte Anzahl von Medikationsfehlerberichten über eine übermäßige Infusionsrate von Xigris über kurze Zeiträume (durchschnittlich 2 Stunden). Während des Überdosierungszeitraums wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse beobachtet. Diese Informationen reichen jedoch nicht aus, um zu beurteilen, ob eine Überdosierung von Xigris mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, das über das hinausgeht, das bei Anwendung von Xigris in der empfohlenen Dosis beobachtet wird.

11. Beschreibung von Xigris

Xigris (Drotrecogin alfa (aktiviert)) ist eine rekombinante Form des menschlichen aktivierten Proteins C. Eine etablierte menschliche Zelllinie, die die komplementäre DNA für das inaktive menschliche Protein C-Zymogen besitzt, sezerniert das Protein in das Fermentationsmedium. Die Fermentation erfolgt in einem Nährmedium, das das Antibiotikum Geneticinsulfat enthält. Geneticinsulfat ist im Endprodukt nicht nachweisbar. Humanes Protein C wird durch Spaltung mit Thrombin enzymatisch aktiviert und anschließend gereinigt.

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine Serinprotease mit derselben Aminosäuresequenz wie aus menschlichem Plasma gewonnenes aktiviertes Protein C. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 55 Kilodalton, das aus einer schweren und einer leichten Kette besteht, die durch verbunden sind eine Disulfidbindung. Drotrecogin alfa (aktiviert) und aus menschlichem Plasma gewonnenes aktiviertes Protein C weisen die gleichen Glykosylierungsstellen auf, obwohl einige Unterschiede in den Glykosylierungsstrukturen bestehen.

Xigris wird als steriles, lyophilisiertes, weißes bis cremefarbenes Pulver zur intravenösen Infusion geliefert. Die 5- und 20-mg-Durchstechflaschen von Xigris enthalten 5,3 mg bzw. 20,8 mg Drotrecogin alfa (aktiviert). Die 5- und 20-mg-Durchstechflaschen von Xigris enthalten außerdem 40,3 bzw. 158,1 mg Natriumchlorid, 10,9 bzw. 42,9 mg Natriumcitrat und 31,8 bzw. 124,9 mg Saccharose.

12. Xigris – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Aktiviertes Protein C übt eine antithrombotische Wirkung aus, indem es die Faktoren Va und VIIIa hemmt. In vitro Daten deuten darauf hin, dass aktiviertes Protein C durch seine Fähigkeit, den Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) zu hemmen, eine indirekte profibrinolytische Aktivität haben und eine entzündungshemmende Wirkung ausüben kann, indem es die chemotaktische Reaktion von Leukozyten auf entzündliche Zytokine begrenzt, einen hemmenden Prozess, der durch vermittelt wird Leukozytenzelloberflächenaktivierter Protein-C-Rezeptor. Zusätzlich, in vivo Daten deuten darauf hin, dass aktiviertes Protein C die Wechselwirkungen zwischen Leukozyten und dem mikrovaskulären Endothel verringern kann. In vitro Die bakterielle Phagozytose durch Neutrophile und Monozyten wird nicht beeinträchtigt.

12.2 Pharmakodynamik

Die spezifischen pharmakologischen Wirkungen von Xigris auf das Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis sind nicht vollständig geklärt. Bei Patienten mit schwerer Sepsis führten Xigris-Infusionen über 48 oder 96 Stunden zu dosisabhängigen Rückgängen von D-Dimer und IL-6. Im Vergleich zu Placebo erlebten die mit Xigris behandelten Patienten einen schnelleren Rückgang des D-Dimers, der PAI-1-Spiegel, der Thrombin-Antithrombin-Spiegel, des Prothrombin F1.2 und des IL-6, einen schnelleren Anstieg der Protein C- und Antithrombin-Spiegel sowie eine Normalisierung des Plasminogens . Gemessen an der Infusionsdauer trat die maximale beobachtete pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die D-Dimer-Spiegel am Ende der 96-stündigen Infusion in der Behandlungsgruppe mit 24 µg/kg/h auf.

12.3 Pharmakokinetik

Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogen aktiviertes Protein C werden durch endogene Plasmaproteaseinhibitoren inaktiviert. Die Plasmakonzentrationen von endogenem aktiviertem Protein C liegen bei gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Sepsis in der Regel unterhalb der Nachweisgrenze.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis führen Xigris-Infusionen von 12 µg/kg/h bis 30 µg/kg/h zu Steady-State-Konzentrationen (Css), die proportional zu den Infusionsraten sind. In Studie 1 [see Clinical Studies (14.1)]Die mittlere Clearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) betrug bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis 40 l/h (Interquartilbereich von 27 bis 52 l/h). Der mittlere Css von 45 ng/ml (Interquartilbereich von 35 bis 62 ng/ml) wurde innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der Infusion erreicht. Bei der Mehrzahl der Patienten fielen die Plasmakonzentrationen von Drotrecogin alfa (aktiviert) innerhalb von 2 Stunden nach Beendigung der Infusion unter die Bestimmungsgrenze des Tests von 10 ng/ml. Die Plasma-Clearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) ist bei Patienten mit schwerer Sepsis etwa 50 % höher als bei gesunden Probanden.

Spezifische Populationen:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion— Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine chronische Nierenersatztherapie benötigten, wurden von Studie 1 ausgeschlossen [see Clinical Studies (14.1)]. Bei Patienten ohne Sepsis, die sich einer Hämodialyse unterzogen (n=6), betrug die Plasmaclearance (Mittelwert ± Standardabweichung) von Drotrecogin alfa (aktiviert), das an Tagen ohne Dialyse verabreicht wurde, 30 ± 8 l/h. Die Plasma-Clearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) betrug 23 ± 4 l/h bei Patienten ohne Sepsis, die sich einer Peritonealdialyse unterzogen (n = 5). Diese Clearance-Raten unterschieden sich nicht wesentlich von denen normaler gesunder Probanden (28 ± 9 l/h) (n=190). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse benötigen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Andere Subpopulationen— Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis wurden geringfügige Unterschiede in der Plasma-Clearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) in Bezug auf Alter, Geschlecht, Leberfunktionsstörung und Fettleibigkeit festgestellt. Aufgrund dieser Faktoren allein oder in Kombination ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:

Prophylaktisches Heparin— In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis (Studie 4) erfolgte die gleichzeitige Verabreichung von Xigris (24 µg/kg/h für 96 Stunden) und prophylaktischem Heparin (Enoxaparin 40 mg alle 24 Stunden oder unfraktioniertes Natrium). Heparin 5000 U alle 12 Stunden, subkutan verabreicht) veränderte die Clearance und die Steady-State-Konzentrationen von Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit prophylaktischem Heparin wird keine Dosisanpassung von Xigris empfohlen [see Clinical Studies (14.5)].

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung der potenziellen Karzinogenität von Xigris wurden nicht durchgeführt.

Xigris war in einem nicht mutagen in vivo Mikronukleus-Studie an Mäusen oder in einer in vitro Chromosomenaberrationsstudie in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber.

Das Potenzial von Xigris, die Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen, wurde bei männlichen oder weiblichen Tieren nicht untersucht.

14. Klinische Studien

14.1 Studie 1: Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer Sepsis

Die Wirksamkeit von Xigris wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie („PROWESS“) mit 1690 Patienten mit schwerer Sepsis untersucht. Zu den Aufnahmekriterien gehörten eine systemische Entzündungsreaktion, die vermutlich auf eine Infektion zurückzuführen ist, und mindestens eine damit verbundene akute Organfunktionsstörung. Akute Organdysfunktion wurde als eine der folgenden Erkrankungen definiert: Herz-Kreislauf-Dysfunktion (Schock, Hypotonie oder die Notwendigkeit einer Vasopressorunterstützung trotz ausreichender Flüssigkeitsreanimation); Atemstörung (relative Hypoxämie). [PaO2/FiO2 ratio <250]); Nierenfunktionsstörung (Oligurie trotz ausreichender Flüssigkeitszufuhr); Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <80.000/mm3).3 oder 50 % Rückgang gegenüber dem höchsten Wert der letzten 3 Tage); oder metabolische Azidose mit erhöhten Milchsäurekonzentrationen. Die Patienten erhielten eine 96-stündige Infusion von Xigris mit 24 µg/kg/h oder Placebo, beginnend innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der ersten Sepsis-induzierten Organfunktionsstörung. Die mittlere Dauer der Organfunktionsstörung vor der Behandlung betrug 18 Stunden, und 89 % der Patienten erhielten das Studienmedikament innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der ersten Organfunktionsstörung. Die Ausschlusskriterien umfassten Patienten mit hohem Blutungsrisiko [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)]Patienten, von denen erwartet wurde, dass sie 28 Tage lang aufgrund einer bereits bestehenden, nicht mit einer Sepsis in Zusammenhang stehenden Erkrankung nicht überleben würden, HIV-positive Patienten, deren letzte Zöliakie vorliegt4 Die Anzahl betrug ≤50/mm3Patienten mit chronischer Dialyse und Patienten, die sich einer Knochenmarks-, Lungen-, Leber-, Bauchspeicheldrüsen- oder Dünndarmtransplantation unterzogen hatten.

Die Gesamtmortalität wurde 28 Tage nach Beginn der Studienmedikamentenverabreichung ermittelt. Zu den prospektiv definierten Untergruppen für Mortalitätsanalysen gehörten Gruppen, die durch den APACHE II-Score definiert wurden [see References (15)] (ein Score zur Bewertung des Sterblichkeitsrisikos basierend auf ANiedlich PPhysiologie And Cchronisch HGesundheit eBewertung), Protein-C-Aktivität und die Anzahl akuter Organfunktionsstörungen zu Studienbeginn. Der APACHE II-Score wurde aus physiologischen und Labordaten berechnet, die innerhalb von 24 Stunden unmittelbar vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung erhoben wurden, unabhängig von der vorangegangenen Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation.

Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse aufgrund der deutlich geringeren Mortalität bei Patienten unter Xigris als bei Patienten unter Placebo abgebrochen. Nach 28 Tagen betrugen die Gesamtsterblichkeitsraten 25 % für die mit Xigris behandelte Gruppe und 31 % für die mit Placebo behandelte Gruppe (p = 0,005) (sehen Tisch 3).

Der Baseline-APACHE-II-Score korrelierte mit dem Sterberisiko; Unter den Patienten, die Placebo erhielten, wiesen diejenigen mit den niedrigsten APACHE-II-Werten eine Sterblichkeitsrate von 12 % auf, während diejenigen im 2., 3. und 4. APACHE-Quartil eine Sterblichkeitsrate von 26 %, 36 % bzw. 49 % aufwiesen. Der beobachtete Mortalitätsunterschied zwischen Xigris und Placebo beschränkte sich auf die Hälfte der Patienten mit höherem Sterberisiko, d Die mit Xigris behandelte Gruppe und 44 % in der mit Placebo behandelten Gruppe (p = 0,0002) (sehen Tisch 3). Die Wirksamkeit von Xigris wurde bei Patienten mit geringerem Sterberisiko, z. B. APACHE II-Score <25, nicht nachgewiesen.

Tabelle 3: 28-Tage-Gesamtmortalität für alle Patienten und für die durch den APACHE II-Score in Studie 1 definierten Untergruppen

A Gesamt N = Gesamtzahl der Patienten in der Gruppe.
	Xigris		Placebo		Absoluter Mortalitätsunterschied (%)	Relatives Risiko (RR)	95 %-KI für RR
	Gesamt-NA	Todesfälle	Gesamt-NA	Todesfälle	Absoluter Mortalitätsunterschied (%)	Relatives Risiko (RR)	95 %-KI für RR
Gesamt	850	210 (25 %)	840	259 (31 %)	-6	0,81	0,70, 0,93
APACHE II-Quartil (Score)
1. + 2. (3-24)	436	82 (19 %)	437	83 (19 %)	0	0,99	0,75, 1,30
3. + 4. (25-53)	414	128 (31 %)	403	176 (44 %)	-13	0,71	0,59, 0,85

Von den verwendeten Maßstäben erwies sich der APACHE-II-Score als am effektivsten bei der Klassifizierung von Patienten nach dem Risiko, innerhalb von 28 Tagen zu sterben, und nach der Wahrscheinlichkeit eines Nutzens von Xigris. Aber auch andere wichtige Risiko- oder Schwereindikatoren unterstützten einen Zusammenhang zwischen der Wahrscheinlichkeit eines Nutzens von Xigris und dem Sterberisiko . Bei Patienten mit 1, 2, 3 und 4 oder mehr Organfunktionsstörungen wurde eine absolute Verringerung der Mortalität um 2 %, 5 %, 8 % und 11 % unter Xigris beobachtet (relatives Risiko von 0,92, 0,80, 0,76 und 0,78). jeweils).

In ähnlicher Weise identifizierte jede der drei Hauptkomponenten des APACHE II-Scores (Score für akute Physiologie, Score für chronische Gesundheit, Altersscore) eine Population mit höherem Risiko und größeren Mortalitätsunterschieden im Zusammenhang mit der Behandlung. Das heißt, dass die Mortalitätsreduktion bei Patienten mit schwerwiegenderen physiologischen Störungen, bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen vor der Sepsis und bei älteren Patienten größer war.

Bei Patienten mit normalen Protein-C-Spiegeln und solchen mit niedrigen Protein-C-Spiegeln wurde eine behandlungsbedingte Verringerung der Mortalität beobachtet. In Untergruppen, die nach Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Infektionserreger definiert waren, wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirkung der Xigris-Behandlung beobachtet.

14.2 Langzeit-Follow-up der Patienten in Studie 1

Der Ein-Jahres-Überlebensstatus wurde für 93 % der 1690 Probanden der Studie 1 angegeben. Bei Patienten mit einem APACHE-II-Score ≥25 war die Mortalität in der Xigris-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe über 90 Tage (41 % gegenüber 52 %; RR: 0,72, 95 %-KI: 0,59–0,88) und über 1 Jahr (48 % versus 59 %; RR: 0,73, 95 %-KI: 0,60–0,88).

Allerdings war bei Patienten mit einem APACHE-II-Score <25 die Mortalität in der Xigris-Gruppe über 90 Tage (27 % gegenüber 25 %; RR: 1,09, 95 %-KI: 0,84–1,42) und über 1 Jahr höher als in der Placebo-Gruppe ( 35 % vs. 28 %; RR: 1,24, 95 %-KI: 0,97–1,58).

14.3 Studie 2: Nutzen bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis ohne hohes Sterberisiko nicht nachgewiesen

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie („ADDRESS“) mit Xigris (96-stündige Infusion von Xigris mit 24 µg/kg/h) wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis durchgeführt, bei denen kein hohes Sterberisiko bestand. Die meisten Patienten hatten einen APACHE-II-Score <25 oder nur ein sepsisbedingtes Organversagen. Die Studie wurde bei einer Zwischenanalyse nach Aufnahme von 2640 Patienten abgebrochen, da kein Nutzen beobachtet wurde. Die Gesamtmortalität 28 Tage nach der Randomisierung betrug 18 % (243/1333) bei Patienten, die randomisiert Xigris erhielten, und 17 % (221/1307) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten (RR: 1,08, 95 %-KI: 0,91–1,27).

Die Ergebnisse der Studien 1 und 2 liefern keine Belege für den Nutzen von Xigris bei Patienten mit schwerer Sepsis, bei denen kein hohes Sterberisiko besteht (z. B. Patienten mit Einzelorgandysfunktion oder APACHE-II-Score <25). Xigris ist für solche Patienten nicht indiziert.

14.4 Studie 3: Nutzen bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis nicht nachgewiesen

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie („RESOLVE“) mit Xigris (96-stündige Infusion mit 24 µg/kg/h) wurde an 477 pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis (Altersgrenzen ≥ 38 Wochen korrigiertes Gestationsalter) durchgeführt <18 Jahre). Die Patienten mussten sowohl eine sepsisbedingte Herz-Kreislauf- als auch eine Funktionsstörung der Atmungsorgane aufweisen (definiert als Behandlung mit vasoaktiven Wirkstoffen trotz ausreichender Flüssigkeitsreanimation und invasiver mechanischer Beatmung).

Die Studie wurde abgebrochen, nachdem eine geplante Zwischenanalyse ergab, dass Xigris im Vergleich zu Placebo wahrscheinlich keine statistisch signifikante Verbesserung zeigen würde. Dabei handelt es sich um einen zusammengesetzten Endpunkt, der auf der Zeit bis zum Abklingen der Organfunktionsstörung (Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Nierenfunktion) basiert und auch ungelöste Organfunktionsstörungen und Mortalität umfasst.

Während des 28-tägigen Studienzeitraums traten bei einer größeren Anzahl der mit Xigris behandelten Patienten Blutungen im Zentralnervensystem auf; Dieser Unterschied war am deutlichsten bei Patienten im Alter von 60 Tagen oder jünger (≤60 Tage: 4/24 mit Xigris behandelte Patienten im Vergleich zu 0/26 mit Placebo behandelten Patienten; >60 Tage: 7/216 mit Xigris behandelte Patienten im Vergleich zu 5/211 mit Placebo behandelten Patienten). behandelte Patienten).

Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen war in der Xigris- und der Placebo-Gruppe ähnlich, ebenso wie die Raten aller schwerwiegenden Blutungsereignisse, aller schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, tödlichen ZNS-Blutungen und größeren Amputationen.

Die Ergebnisse dieser Studie liefern keinen Beweis für den Nutzen von Xigris bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis.

14.5 Studie 4: Gleichzeitige Verabreichung von Heparin zur VTE-Prophylaxe bei mit Xigris behandelten Patienten

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie („XPRESS“) wurde die Sicherheit von Heparin zur VTE-Prophylaxe bei gleichzeitiger Gabe von Xigris (96-stündige Infusion mit 24 µg/kg/h) bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis untersucht mit hohem Sterberisiko (n=1935).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:2 randomisiert und erhielten entweder niedermolekulares Heparin Enoxaparin (40 mg alle 24 Stunden), unfraktioniertes Natriumheparin (5000 U alle 12 Stunden) oder Placebo, das gleichzeitig mit der Xigris-Infusion verabreicht wurde. In der XPRESS-Studie wurde die Sicherheit der Gabe von unfraktioniertem Heparin alle 8 Stunden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis bei gleichzeitiger Gabe von Xigris nicht bewertet. Außerhalb des Xigris-Behandlungszeitraums (vor Studienbeginn und nach der Xigris-Infusion) lag die Verwendung von kommerziell erhältlichem Heparin im Ermessen des Prüfarztes.

Die 28-Tage-Gesamtmortalität war zwischen der Heparin-plus-Xigris-Gruppe (Enoxaparin und unfraktioniertes Heparin kombiniert) und der Placebo-plus-Xigris-Gruppe ähnlich (28,2 %, 275/976 bzw. 31,8 %, 305/959); RR: 0,89, 95 %-KI: 0,77–1,02). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen der Heparin-plus-Xigris-Gruppe und der Placebo-plus-Xigris-Gruppe hinsichtlich der Häufigkeit venöser Thrombosen oder schwerwiegender Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller Blutungen. Prophylaktisches Heparin erhöhte das Risiko nicht schwerwiegender Blutungen im Vergleich zu Placebo über den Behandlungszeitraum von 0 bis 6 Tagen. Die Rate ischämischer Schlaganfälle war in der Heparin-plus-Xigris-Gruppe über die Tage 0–6 niedriger (Heparin-plus-Xigris 3/976, 0,3 % gegenüber Placebo-plus-Xigris, 12/959, 1,3 %).

In der Untergruppe von 889 Patienten, die zu Studienbeginn kommerziell erhältliches Heparin erhielten, wiesen diejenigen Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, eine höhere Mortalität auf [placebo-plus-Xigris 35.5% (154/434) versus heparin-plus-Xigris 26.8% (122/455)] und höhere Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse [placebo-plus-Xigris 18.0% (78/434) versus heparin-plus-Xigris 11.6% (53/455)] im Vergleich zu Patienten, bei denen kommerzielles Heparin durch Studienheparin ersetzt wurde [see Warnings and Precautions (5.3)]. Zu den häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in dieser Untergruppe gehörten kardiale, gastrointestinale und venöse thrombotische Ereignisse. Bei Patienten, die zu Studienbeginn kein kommerzielles Heparin erhielten, waren die Mortalität und die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen der Heparin-plus-Xigris-Gruppe und der Placebo-plus-Xigris-Gruppe ähnlich.

15. Referenzen

Knaus WA, et al. APACHE II: ein Klassifizierungssystem für den Schweregrad der Erkrankung. Crit Care Med. 1985;13:818-829.

16. Wie wird Xigris geliefert?

16.1 Wie geliefert

Xigris wird in 5-mg- und 20-mg-Einwegfläschchen geliefert, die steriles, konservierungsmittelfreies, lyophilisiertes Drotrecogin alfa (aktiviert) enthalten.

5-mg-Durchstechflasche, einzeln verpackt in einem Karton – NDC 0002-7559-01 20-mg-Durchstechflasche, einzeln verpackt in einem Karton – NDC 0002-7561-01

16.2 Lagerung und Handhabung

Lyophilisiertes Pulver

Xigris-Fläschchen sollten im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) aufbewahrt werden. Nicht einfrieren. Schützen Sie Xigris-Fläschchen vor Licht. Bis zum Gebrauch im Karton aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung

Vermeiden Sie es, Xigris-Lösungen Hitze und/oder direkter Sonneneinstrahlung auszusetzen. Die intravenöse Lösung sollte unmittelbar nach der Rekonstitution des Xigris in der/den Durchstechflasche(n) zubereitet werden. Wenn die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Xigris nicht sofort verwendet wird, kann sie bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) aufbewahrt werden, muss jedoch innerhalb von 3 Stunden verbraucht werden [see Dosage and Administration (2.2)].

Intravenöse Infusionspumpe mit Infusionsbeutel – Nach der endgültigen Verdünnung und Zubereitung sollte die intravenöse Lösung innerhalb von 12 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) verwendet werden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bis zu 12 Stunden lang bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gekühlt werden. Wenn die zubereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, Die maximale Zeitspanne für die Verwendung der intravenösen Lösung mit einem Infusionsbeutel, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, beträgt 24 Stunden[see Dosage and Administration (2.3)].

Intravenöse Infusion mit einer Spritzenpumpe – Nach der endgültigen Verdünnung und Zubereitung sollte die intravenöse Lösung innerhalb von 12 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) verwendet werden. Wenn die intravenöse Lösung nicht sofort verabreicht wird, sollte die Lösung bis zu 12 Stunden lang bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) gekühlt werden. Wenn die zubereitete Lösung vor der Verabreichung gekühlt wird, Die maximale Zeitspanne für die Verwendung der intravenösen Lösung mit einer Spritzenpumpe, einschließlich Verdünnung, Kühlung und Verabreichung, beträgt 24 Stunden[see Dosage and Administration (2.4)].

17. Informationen zur Patientenberatung

Xigris wird auf der Intensivstation verabreicht. In dieser Situation kann es sein, dass Patienten nicht reagieren oder Schwierigkeiten haben, die Beratungsinformationen zu verstehen.

Patienten und Patientenbetreuer sollten von ihrem Gesundheitsdienstleister über die potenziellen Vorteile und Risiken von Xigris informiert werden, einschließlich der häufigsten Nebenwirkung, Blutungen. Patienten mit klinischen Zuständen, die das Blutungsrisiko wahrscheinlich erhöhen, sollten sorgfältig untersucht und der erwartete Nutzen gegen die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit der Xigris-Therapie abgewogen werden [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1), and Adverse Reactions (6)].

Literatur überarbeitet am 9. Oktober 2008

Eli Lilly und Company

Indianapolis, IN 46285, USA

VERPACKUNGSKARTON – Xigris 5 mg Karton 1ct

NDC 0002-7559-01

1 Fläschchen

VL 7559

Drotrecogin alfa (aktiviert)

Xigris®

5 mg

Zur intravenösen Anwendung

KALT STELLEN

Nur Rx

www.lilly.com

Lilly

VERPACKUNGSKARTON – Xigris 20 mg Karton 1ct

NDC 0002-7561-01