Glukokortikoidní receptor hraje dvojí roli v progresi rakoviny prostaty

Glukokortikoidní receptor hraje dvojí roli v progresi rakoviny prostaty

Nedávná studie Institutu biomedicíny na University of Eastern Finland ukazuje, že glukokortikoidní receptor může v závislosti na okolnostech podporovat i inhibovat progresi rakoviny prostaty.

Glukokortikoidy jsou steroidní hormony, které se také používají jako léky. Syntetické glukokortikoidy jsou pro své silné protizánětlivé účinky celosvětově jednou z nejčastěji předepisovaných skupin léků a používají se také ke zmírnění vedlejších účinků terapie rakoviny.

Účinky glukokortikoidů v těle jsou zprostředkovány glukokortikoidním receptorem, který se váže na DNA, mění genovou transkripci a tím ovlivňuje mnoho životně důležitých funkcí.

Mezi steroidní receptory patří také androgenní receptor, jehož hyperaktivita je hlavním faktorem přispívajícím k patogenezi a progresi rakoviny prostaty. Proto je inhibice androgenního receptoru hlavním cílem lékové terapie rakoviny prostaty, ale rakovina prostaty se také může stát rezistentní vůči takovým terapiím. Tuto rezistenci často usnadňuje glukokortikoidní receptor, který může nahradit androgenní receptor a sám se stává faktorem podporujícím rakovinu.

Tyto onkogenní nebo rakovinotvorné účinky glukokortikoidního receptoru byly studovány mnoha výzkumnými skupinami po celém světě, včetně laboratoře Paakinaho, vedená vědeckým pracovníkem Akademie Ville Paakinaho na University of Eastern Finland. Předchozí studie se zaměřily na funkci glukokortikoidního receptoru u rakoviny prostaty, přičemž aktivita androgenního receptoru byla inhibována medikamentózní terapií.

Přeslechy mezi androgenem a glukokortikoidním receptorem u rakoviny prostaty však byly ve výzkumu přehlíženy. “

Přednášející Ville Paakinaho, University of Eastern Finland

Publikováno vVýzkum genomikyNedávná studie z laboratoře Paakinaho se zabývala touto mezerou ve znalostech pomocí technik hlubokého sekvenování v celém genomu a metod jednobuněčné genomiky.

Když byly současně aktivovány androgen i glukokortikoidní receptor, počet vazebných míst glukokortikoidního receptoru v buňkách rakoviny prostaty se zdvojnásobil. Tento účinek byl zprostředkován androgenním receptorem, který aktivoval regulační oblasti v DNA, což umožnilo glukokortikoidnímu receptoru vázat se na DNA. Pokud nebyl androgenní receptor aktivován, glukokortikoidní receptor by se nemohl vázat na tyto regulační oblasti. Nová vazebná místa pro glukokortikoidní receptor také ovlivnila regulaci genové transkripce. Aktivace obou receptorů ovlivnila transkripční regulaci určitých genů synergicky, to znamená, že kombinovaný účinek androgenního a glukokortikoidního receptoru byl větší než jejich jednotlivé účinky. K tomu došlo jak na celé populaci rakovinných buněk, tak na úrovni jednotlivých rakovinných buněk.

Překvapivě bylo zjištěno, že tyto synergické účinky se zaměřují na geny potlačující rakovinu a zvyšují jejich transkripci. Bioinformatické analýzy využívající data pacientů ukázaly, že aktivnější transkripce těchto genů měla pozitivní dopad na přežití pacientů s karcinomem prostaty.

Glukokortikoidní receptor je tedy u rakoviny prostaty dvousečný meč. Díky podpoře rozvoje lékové rezistence u rakoviny prostaty bylo prokázáno, že má onkogenní účinky. Výsledky této studie však naznačují, že přeslech mezi androgenem a glukokortikoidním receptorem potlačuje dělení buněk rakoviny prostaty a následně růst nádoru. Jinými slovy, účinky glukokortikoidů do značné míry závisí na aktivitě androgenního receptoru. V přítomnosti androgenního receptoru má glukokortikoidní receptor účinek na potlačení rakoviny, zatímco v nepřítomnosti přežití rakoviny podporuje glukokortikoidní receptor přežití rakoviny.

„Je důležité porozumět důsledkům tohoto přeslechu a tomu, jak lze tyto znalosti využít k vývoji lepších terapií,“ říká Paakinaho.

Studie byla financována Finskou výzkumnou radou, Sigrid Jusélius Foundation a Cancer Foundation Finland.

Zdroje: