Glukokortikoidireseptorilla on kaksinkertainen rooli eturauhassyövän etenemisessä

Glukokortikoidireseptorilla on kaksinkertainen rooli eturauhassyövän etenemisessä

Itä-Suomen yliopiston Biolääketieteen laitoksen tuore tutkimus osoittaa, että glukokortikoidireseptori voi olosuhteista riippuen sekä edistää että estää eturauhassyövän etenemistä.

Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja, joita käytetään myös lääkkeinä. Voimakkaiden anti-inflammatoristen vaikutustensa ansiosta synteettiset glukokortikoidit ovat yksi yleisimmin määrätyistä lääkeryhmistä maailmanlaajuisesti, ja niitä käytetään myös syöpähoidon sivuvaikutusten lievittämiseen.

Glukokortikoidien vaikutuksia elimistössä välittää glukokortikoidireseptori, joka sitoutuu DNA:han muuttaen geenin transkriptiota ja siten moniin elintoimintoihin.

Steroidireseptoreihin kuuluu myös androgeenireseptori, jonka yliaktiivisuus on tärkein eturauhassyövän patogeneesiin ja etenemiseen vaikuttava tekijä. Siksi androgeenireseptorin estäminen on eturauhassyövän lääkehoidon pääkohde, mutta eturauhassyöpä voi myös tulla vastustuskykyiseksi tällaisille hoidoille. Tätä vastustuskykyä helpottaa usein glukokortikoidireseptori, joka voi korvata androgeenireseptorin ja josta tulee syöpää edistävä tekijä.

Näitä glukokortikoidireseptorin onkogeenisiä tai syöpää edistäviä vaikutuksia on tutkittu useissa tutkimusryhmissä ympäri maailmaa, muun muassa Paakinahon laboratoriossa, jota johtaa akatemiatutkija Ville Paakinaho Pääsiäis-Suomen yliopistosta. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet glukokortikoidireseptorin toimintaan eturauhassyövässä, jolloin androgeenireseptorin aktiivisuus on estetty lääkehoidolla.

Eturauhassyövän androgeenin ja glukokortikoidireseptorin välinen ylikuuluminen on kuitenkin jäänyt tutkimuksessa huomiotta. "

Lehtori Ville Paakinaho, Itä-Suomen yliopisto

Julkaistu vuonnaGenomitutkimusPaakinahon laboratorion äskettäin tekemässä tutkimuksessa tätä tietovajetta on käsitelty käyttämällä sekä genominlaajuisia syväsekvensointitekniikoita että yksisoluisia genomiikkamenetelmiä.

Kun sekä androgeeni että glukokortikoidireseptori aktivoituivat samanaikaisesti, glukokortikoidireseptorin sitoutumiskohtien määrä eturauhassyöpäsoluissa kaksinkertaistui. Tätä vaikutusta välitti androgeenireseptori, joka aktivoi säätelyalueita DNA:ssa, jolloin glukokortikoidireseptori sitoutui DNA:han. Jos androgeenireseptori ei aktivoitu, glukokortikoidireseptori ei voinut sitoutua näihin säätelyalueisiin. Glukokortikoidireseptorin uudet sitoutumiskohdat vaikuttivat myös geenin transkription säätelyyn. Molempien reseptoreiden aktivaatio vaikutti tiettyjen geenien transkription säätelyyn synergistisesti, eli androgeeni- ja glukokortikoidireseptorin yhteisvaikutus oli suurempi kuin niiden yksittäiset vaikutukset. Tämä tapahtui sekä koko syöpäsolupopulaatiossa että yksittäisten syöpäsolujen tasolla.

Yllättäen näiden synergististen vaikutusten havaittiin kohdistuvan syöpää suppressorigeeneihin ja lisäävän niiden transkriptiota. Bioinformatiikan analyysit potilastietoja käyttäen osoittivat, että näiden geenien aktiivisemmalla transkriptiolla oli positiivinen vaikutus potilaiden eloonjäämiseen eturauhassyövän hoidossa.

Siten glukokortikoidireseptori on kaksiteräinen miekka eturauhassyövässä. Koska se edistää lääkeresistenssin kehittymistä eturauhassyövässä, sillä on osoitettu olevan onkogeenisiä vaikutuksia. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat kuitenkin, että androgeenin ja glukokortikoidireseptorin välinen ylikuuluminen vaimentaa eturauhassyöpäsolujen jakautumista ja siten kasvaimen kasvua. Toisin sanoen glukokortikoidien vaikutukset riippuvat suurelta osin androgeenireseptorin aktiivisuudesta. Androgeenireseptorin läsnä ollessa glukokortikoidireseptorilla on syöpää estävä vaikutus, kun taas syövän eloonjäämisen puuttuessa glukokortikoidireseptori edistää syövän selviytymistä.

"On tärkeää ymmärtää tämän ylikuulumisen vaikutukset ja kuinka tätä tietoa voidaan käyttää parempien hoitojen kehittämiseen", Paakinaho sanoo.

Tutkimusta rahoittivat Suomen tutkimustoimikunta, Sigrid Juselius -säätiö ja Syöpäsäätiö.

Lähteet: