A glükokortikoid receptor kettős szerepet játszik a prosztatarák progressziójában

A glükokortikoid receptor kettős szerepet játszik a prosztatarák progressziójában

A Kelet-Finnországi Egyetem Biomedicina Intézetének közelmúltbeli tanulmánya azt mutatja, hogy a glükokortikoid receptor a körülményektől függően elősegítheti és gátolhatja a prosztatarák progresszióját.

A glükokortikoidok szteroid hormonok, amelyeket gyógyszerként is használnak. Erőteljes gyulladáscsökkentő hatásuk miatt a szintetikus glükokortikoidok az egyik leggyakrabban felírt gyógyszercsoport világszerte, és a rákterápia mellékhatásainak enyhítésére is használják őket.

A glükokortikoidok szervezetben kifejtett hatását a glükokortikoid receptor közvetíti, amely a DNS-hez kötődve megváltoztatja a géntranszkripciót, és ezáltal számos létfontosságú funkciót befolyásol.

A szteroid receptorok közé tartozik az androgén receptor is, amelynek hiperaktivitása a fő tényező, amely hozzájárul a prosztatarák patogeneziséhez és progressziójához. Ezért a prosztatarák gyógyszeres terápiájának fő célpontja az androgénreceptor gátlása, de a prosztatarák is ellenállóvá válhat az ilyen terápiákkal szemben. Ezt a rezisztenciát gyakran elősegíti a glükokortikoid receptor, amely képes helyettesíteni az androgén receptort, és maga is rákpromotáló faktorrá válik.

A glükokortikoid receptor ezen onkogén vagy rákkeltő hatásait számos kutatócsoport tanulmányozta világszerte, köztük a paakinahoi laboratórium is, Ville Paakinaho akadémiai kutatóval a Easter Finn Egyetemen. Korábbi tanulmányok a glükokortikoid receptorok működésére összpontosítottak prosztatarákban, az androgénreceptorok aktivitását pedig a gyógyszeres terápia gátolja.

A kutatások során azonban figyelmen kívül hagyták az androgén és a glükokortikoid receptor közötti áthallást prosztatarákban. "

Előadó Ville Paakinaho, Kelet-Finnországi Egyetem

MegjelentGenomikai kutatásA Paakinaho Laboratórium egy közelmúltbeli tanulmánya ezt a tudásbeli hiányt mind a genomra kiterjedő mélyszekvenálási technikák, mind az egysejt genomikai módszerekkel orvosolta.

Amikor az androgén és a glükokortikoid receptor egyidejűleg aktiválódott, a prosztatarák sejtekben a glükokortikoid receptor kötőhelyek száma megkétszereződött. Ezt a hatást az androgénreceptor közvetítette, amely aktiválta a DNS szabályozó régióit, lehetővé téve, hogy a glükokortikoid receptor kötődjön a DNS-hez. Ha az androgén receptor nem aktiválódik, a glükokortikoid receptor nem tud kötődni ezekhez a szabályozó régiókhoz. A glükokortikoid receptor új kötőhelyei a géntranszkripció szabályozását is befolyásolták. Mindkét receptor aktiválása szinergikusan befolyásolta egyes gének transzkripciós szabályozását, vagyis az androgén és a glükokortikoid receptor együttes hatása nagyobb volt, mint azok egyéni hatásai. Ez mind a teljes rákos sejtpopulációban, mind az egyes rákos sejtek szintjén előfordult.

Meglepő módon azt találták, hogy ezek a szinergikus hatások a rákszuppresszor géneket célozzák meg, és fokozzák azok transzkripcióját. A betegek adatait használó bioinformatikai elemzések azt mutatták, hogy e gének aktívabb transzkripciója pozitív hatással volt a betegek túlélésére prosztatarákban.

Így a glükokortikoid receptor kétélű fegyver a prosztatarákban. A prosztatarákban a gyógyszerrezisztencia kialakulásának elősegítése miatt kimutatták, hogy onkogén hatása van. A jelen tanulmány eredményei azonban azt mutatják, hogy az androgén és a glükokortikoid receptor közötti áthallás elnyomja a prosztataráksejtek osztódását, és ennek következtében a daganat növekedését. Más szóval, a glükokortikoidok hatása nagymértékben függ az androgénreceptor aktivitásától. Androgén receptor jelenlétében a glükokortikoid receptor rákszuppresszív hatású, míg rák túlélés hiányában a glükokortikoid receptor segíti elő a rák túlélését.

„Fontos megérteni ennek az áthallásnak a következményeit, és azt, hogy ez a tudás hogyan használható fel jobb terápiák kidolgozására” – mondja Paakinaho.

A tanulmányt a Finn Kutatási Tanács, a Sigrid Jusélius Alapítvány és a Finnországi Rákkutató Alapítvány finanszírozta.

Források: