De glucocorticoïdreceptor speelt een dubbele rol bij de progressie van prostaatkanker

De glucocorticoïdreceptor speelt een dubbele rol bij de progressie van prostaatkanker

Uit een recent onderzoek van het Instituut voor Biogeneeskunde van de Universiteit van Oost-Finland blijkt dat de glucocorticoïdreceptor de progressie van prostaatkanker zowel kan bevorderen als remmen, afhankelijk van de omstandigheden.

Glucocorticoïden zijn steroïde hormonen die ook als medicijnen worden gebruikt. Vanwege hun krachtige ontstekingsremmende werking zijn synthetische glucocorticoïden wereldwijd een van de meest voorgeschreven medicijngroepen en worden ze ook gebruikt om de bijwerkingen van kankertherapie te verlichten.

De effecten van glucocorticoïden in het lichaam worden gemedieerd door de glucocorticoïdreceptor, die zich aan DNA bindt, waardoor de gentranscriptie verandert en daardoor veel vitale functies worden beïnvloed.

Steroïdereceptoren omvatten ook de androgeenreceptor, waarvan de hyperactiviteit de belangrijkste factor is die bijdraagt ​​aan de pathogenese en progressie van prostaatkanker. Daarom is het remmen van de androgeenreceptor het belangrijkste doelwit van medicamenteuze behandeling van prostaatkanker, maar prostaatkanker kan ook resistent worden tegen dergelijke therapieën. Deze resistentie wordt vaak bevorderd door de glucocorticoïdreceptor, die de androgeenreceptor kan vervangen en zelf een kankerbevorderende factor kan worden.

Deze oncogene of kankerbevorderende effecten van de glucocorticoïdreceptor zijn bestudeerd door veel onderzoeksgroepen over de hele wereld, waaronder het laboratorium van Paakinaho, geleid door Academy Research Fellow Ville Paakinaho aan de Universiteit van Easter Finland. Eerdere studies hebben zich geconcentreerd op de functie van de glucocorticoïdreceptor bij prostaatkanker, waarbij de activiteit van de androgeenreceptor wordt geremd door medicamenteuze behandeling.

De overspraak tussen de androgeen- en de glucocorticoïdreceptor bij prostaatkanker is echter in onderzoek over het hoofd gezien. “

Docent Ville Paakinaho, Universiteit van Oost-Finland

Gepubliceerd inGenomics onderzoekEen recente studie van het Paakinaho-laboratorium heeft deze kenniskloof aangepakt met behulp van zowel genoombrede deep sequencing-technieken als single-cell genomics-methoden.

Toen zowel de androgeen- als de glucocorticoïdreceptor gelijktijdig werden geactiveerd, verdubbelde het aantal glucocorticoïdreceptorbindingsplaatsen in prostaatkankercellen. Dit effect werd gemedieerd door de androgeenreceptor, die regulerende gebieden in het DNA activeerde, waardoor de glucocorticoïdreceptor zich aan het DNA kon binden. Als de androgeenreceptor niet geactiveerd zou worden, zou de glucocorticoïdreceptor niet aan deze regulerende gebieden kunnen binden. De nieuwe bindingsplaatsen voor de glucocorticoïdreceptor beïnvloedden ook de regulatie van gentranscriptie. Activering van beide receptoren beïnvloedde de transcriptionele regulatie van bepaalde genen synergetisch, dat wil zeggen dat het gecombineerde effect van de androgeen- en glucocorticoïdreceptor groter was dan hun individuele effecten. Dit gebeurde zowel op de gehele kankercelpopulatie als op het niveau van individuele kankercellen.

Verrassend genoeg bleken deze synergetische effecten zich te richten op kankeronderdrukkende genen en de transcriptie ervan te verhogen. Bio-informatica-analyses met behulp van patiëntgegevens toonden aan dat een actievere transcriptie van deze genen een positieve invloed had op de overleving van patiënten bij prostaatkanker.

De glucocorticoïdreceptor is dus een tweesnijdend zwaard bij prostaatkanker. Omdat het de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen bij prostaatkanker bevordert, is aangetoond dat het oncogene effecten heeft. De resultaten van de huidige studie geven echter aan dat de overspraak tussen de androgeen- en glucocorticoïdreceptor de deling van prostaatkankercellen en bijgevolg de tumorgroei onderdrukt. Met andere woorden: de effecten van glucocorticoïden hangen grotendeels af van de activiteit van de androgeenreceptor. In aanwezigheid van de androgeenreceptor heeft de glucocorticoïdreceptor een kankeronderdrukkend effect, terwijl bij afwezigheid van kankeroverleving de glucocorticoïdreceptor de overleving van kanker bevordert.

“Het is belangrijk om de implicaties van deze overspraak te begrijpen en hoe deze kennis kan worden gebruikt om betere therapieën te ontwikkelen”, zegt Paakinaho.

De studie werd gefinancierd door de Onderzoeksraad van Finland, de Sigrid Jusélius Foundation en de Cancer Foundation Finland.

Bronnen: