Glukokortikoidreseptoren spiller en dobbel rolle i prostatakreftprogresjon

Glukokortikoidreseptoren spiller en dobbel rolle i prostatakreftprogresjon

En fersk studie fra Institutt for biomedisin ved Universitetet i Øst-Finland viser at glukokortikoidreseptoren både kan fremme og hemme progresjonen av prostatakreft, avhengig av omstendighetene.

Glukokortikoider er steroidhormoner som også brukes som medisiner. På grunn av deres kraftige anti-inflammatoriske effekter, er syntetiske glukokortikoider en av de mest foreskrevne gruppene av legemidler over hele verden og brukes også til å lindre bivirkningene av kreftbehandling.

Effekten av glukokortikoider i kroppen formidles av glukokortikoidreseptoren, som binder seg til DNA, endrer gentranskripsjon og dermed påvirker mange vitale funksjoner.

Steroidreseptorer inkluderer også androgenreseptoren, hvis hyperaktivitet er hovedfaktoren som bidrar til patogenesen og progresjonen av prostatakreft. Derfor er inhibering av androgenreseptoren hovedmålet for medikamentell behandling for prostatakreft, men prostatakreft kan også bli resistent mot slike terapier. Denne motstanden lettes ofte av glukokortikoidreseptoren, som kan erstatte androgenreseptoren og i seg selv bli en kreftfremmende faktor.

Disse onkogene eller kreftfremmende effektene av glukokortikoidreseptoren har blitt studert av mange forskningsgrupper rundt om i verden, inkludert laboratoriet i Paakinaho, ledet av akademiforsker Ville Paakinaho ved University of Easter Finland. Tidligere studier har fokusert på glukokortikoidreseptorfunksjon i prostatakreft, med androgenreseptoraktivitet hemmet av medikamentell behandling.

Krysstalen mellom androgenet og glukokortikoidreseptoren i prostatakreft har imidlertid blitt oversett i forskning. "

Foreleser Ville Paakinaho, Universitetet i Øst-Finland

Publisert iGenomisk forskningEn fersk studie fra Paakinaho-laboratoriet adresserte dette kunnskapsgapet ved å bruke både genomomfattende dypsekvenseringsteknikker og enkeltcellede genomikkmetoder.

Når både androgen- og glukokortikoidreseptoren ble aktivert samtidig, ble antallet glukokortikoidreseptorbindingssteder i prostatakreftceller doblet. Denne effekten ble mediert av androgenreseptoren, som aktiverte regulatoriske områder i DNAet, slik at glukokortikoidreseptoren kunne binde seg til DNA. Hvis androgenreseptoren ikke ble aktivert, kunne ikke glukokortikoidreseptoren binde seg til disse regulatoriske områdene. De nye bindingsstedene for glukokortikoidreseptoren påvirket også reguleringen av gentranskripsjon. Aktivering av begge reseptorene påvirket transkripsjonsreguleringen av visse gener synergistisk, det vil si at den kombinerte effekten av androgen- og glukokortikoidreseptoren var større enn deres individuelle effekter. Dette skjedde både i hele kreftcellepopulasjonen og på nivå med individuelle kreftceller.

Overraskende nok ble disse synergistiske effektene funnet å målrette mot kreftsuppressorgener og øke transkripsjonen deres. Bioinformatikkanalyser ved bruk av pasientdata viste at mer aktiv transkripsjon av disse genene hadde en positiv innvirkning på pasientens overlevelse ved prostatakreft.

Dermed er glukokortikoidreseptoren et tveegget sverd ved prostatakreft. På grunn av å fremme utviklingen av medikamentresistens ved prostatakreft, har det vist seg å ha onkogene effekter. Resultatene fra denne studien indikerer imidlertid at krysstalen mellom androgen- og glukokortikoidreseptorer undertrykker delingen av prostatakreftceller og følgelig tumorvekst. Med andre ord, effekten av glukokortikoider avhenger i stor grad av aktiviteten til androgenreseptoren. I nærvær av androgenreseptoren har glukokortikoidreseptoren en kreftdempende effekt, mens i fravær av kreftoverlevelse fremmer glukokortikoidreseptoren kreftoverlevelse.

"Det er viktig å forstå implikasjonene av denne krysstalen og hvordan denne kunnskapen kan brukes til å utvikle bedre terapier," sier Paakinaho.

Studien ble finansiert av Finlands forskningsråd, Sigrid Jusélius Foundation og Cancer Foundation Finland.

Kilder: