Glukokortikoidreceptorn spelar en dubbel roll i prostatacancerprogression

Glukokortikoidreceptorn spelar en dubbel roll i prostatacancerprogression

En färsk studie från Institutet för biomedicin vid Östra Finlands universitet visar att glukokortikoidreceptorn både kan främja och hämma utvecklingen av prostatacancer, beroende på omständigheterna.

Glukokortikoider är steroidhormoner som också används som läkemedel. På grund av deras kraftfulla antiinflammatoriska effekter är syntetiska glukokortikoider en av de vanligaste läkemedelsgrupperna i världen och används också för att lindra biverkningarna av cancerterapi.

Effekterna av glukokortikoider i kroppen medieras av glukokortikoidreceptorn, som binder till DNA, förändrar gentranskriptionen och därigenom påverkar många vitala funktioner.

Steroidereceptorer inkluderar också androgenreceptorn, vars hyperaktivitet är den huvudsakliga faktorn som bidrar till patogenesen och utvecklingen av prostatacancer. Därför är inhibering av androgenreceptorn huvudmålet för läkemedelsbehandling för prostatacancer, men prostatacancer kan också bli resistent mot sådana terapier. Denna resistens underlättas ofta av glukokortikoidreceptorn, som kan ersätta androgenreceptorn och i sig bli en cancerfrämjande faktor.

Dessa onkogena eller cancerfrämjande effekter av glukokortikoidreceptorn har studerats av många forskargrupper runt om i världen, inklusive laboratoriet i Paakinaho, som leds av akademiforskaren Ville Paakinaho vid Östfinlands universitet. Tidigare studier har fokuserat på glukokortikoidreceptorfunktion vid prostatacancer, med androgenreceptoraktivitet hämmad av läkemedelsbehandling.

Överhörningen mellan androgen och glukokortikoidreceptorn vid prostatacancer har dock förbisetts i forskningen. "

Lektor Ville Paakinaho, Östra Finlands universitet

Publicerad iGenomisk forskningEn nyligen genomförd studie från Paakinaho-laboratoriet behandlade denna kunskapslucka med användning av både genomomfattande djupsekvenseringstekniker och encelliga genomikmetoder.

När både androgen- och glukokortikoidreceptorn aktiverades samtidigt fördubblades antalet glukokortikoidreceptorbindningsställen i prostatacancerceller. Denna effekt medierades av androgenreceptorn, som aktiverade regulatoriska regioner i DNA:t, vilket gjorde att glukokortikoidreceptorn kunde binda till DNA:t. Om androgenreceptorn inte aktiverades kunde glukokortikoidreceptorn inte binda till dessa regulatoriska regioner. De nya bindningsställena för glukokortikoidreceptorn påverkade också regleringen av gentranskription. Aktivering av båda receptorerna påverkade transkriptionsregleringen av vissa gener synergistiskt, det vill säga den kombinerade effekten av androgen- och glukokortikoidreceptorn var större än deras individuella effekter. Detta inträffade både på hela cancercellpopulationen och på nivån för enskilda cancerceller.

Överraskande nog visade sig dessa synergistiska effekter rikta cancersuppressorgener och öka deras transkription. Bioinformatikanalyser med hjälp av patientdata visade att mer aktiv transkription av dessa gener hade en positiv inverkan på patientöverlevnad vid prostatacancer.

Således är glukokortikoidreceptorn ett tveeggat svärd vid prostatacancer. På grund av att främja utvecklingen av läkemedelsresistens vid prostatacancer har det visat sig ha onkogena effekter. Resultaten av den föreliggande studien indikerar dock att överhörningen mellan androgen och glukokortikoidreceptor undertrycker uppdelningen av prostatacancerceller och följaktligen tumörtillväxt. Med andra ord, effekterna av glukokortikoider beror till stor del på aktiviteten hos androgenreceptorn. I närvaro av androgenreceptorn har glukokortikoidreceptorn en cancerhämmande effekt, medan i frånvaro av canceröverlevnad främjar glukokortikoidreceptorn canceröverlevnad.

"Det är viktigt att förstå implikationerna av denna överhörning och hur denna kunskap kan användas för att utveckla bättre terapier", säger Paakinaho.

Studien finansierades av Finlands forskningsråd, Sigrid Juséliusfonden och Cancerfonden Finland.

Källor: