糖皮质激素受体在前列腺癌进展中发挥双重作用

糖皮质激素受体在前列腺癌进展中发挥双重作用

东芬兰大学生物医学研究所最近的一项研究表明，糖皮质激素受体可以根据具体情况促进和抑制前列腺癌的进展。

糖皮质激素是类固醇激素，也用作药物。由于其强大的抗炎作用，合成糖皮质激素是全世界最常用的处方药物之一，也用于减轻癌症治疗的副作用。

糖皮质激素在体内的作用是由糖皮质激素受体介导的，糖皮质激素受体与 DNA 结合，改变基因转录，从而影响许多重要功能。

类固醇受体还包括雄激素受体，其过度活跃是导致前列腺癌发病和进展的主要因素。因此，抑制雄激素受体是前列腺癌药物治疗的主要目标，但前列腺癌也可能对此类治疗产生耐药性。这种抵抗通常是由糖皮质激素受体促进的，糖皮质激素受体可以取代雄激素受体，并且本身成为促癌因素。

世界各地的许多研究小组都对糖皮质激素受体的这些致癌或促癌作用进行了研究，其中包括芬兰复活节大学学院研究员 Ville Paakinaho 领导的 Paakinaho 实验室。先前的研究主要集中在前列腺癌中的糖皮质激素受体功能，药物治疗抑制雄激素受体活性。

然而，前列腺癌中雄激素和糖皮质激素受体之间的串扰在研究中被忽视了。 “

讲师 Ville Paakinaho，东芬兰大学

发表于基因组学研究Paakinaho 实验室最近的一项研究利用全基因组深度测序技术和单细胞基因组学方法解决了这一知识差距。

当雄激素和糖皮质激素受体同时激活时，前列腺癌细胞中糖皮质激素受体结合位点的数量加倍。这种效应是由雄激素受体介导的，雄激素受体激活 DNA 中的调节区域，使糖皮质激素受体与 DNA 结合。如果雄激素受体没有被激活，糖皮质激素受体就无法与这些调节区域结合。糖皮质激素受体的新结合位点也影响了基因转录的调节。两种受体的激活协同影响某些基因的转录调控，即雄激素和糖皮质激素受体的联合作用大于其单独作用。这既发生在整个癌细胞群上，也发生在单个癌细胞水平上。

令人惊讶的是，这些协同效应被发现针对癌症抑制基因并增加其转录。使用患者数据进行的生物信息学分析表明，这些基因更活跃的转录对前列腺癌患者的生存具有积极影响。

因此，糖皮质激素受体在前列腺癌中是一把双刃剑。由于促进前列腺癌耐药性的发展，它已被证明具有致癌作用。然而，本研究的结果表明，雄激素和糖皮质激素受体之间的串扰抑制了前列腺癌细胞的分裂，从而抑制了肿瘤的生长。换句话说，糖皮质激素的作用很大程度上取决于雄激素受体的活性。在雄激素受体存在的情况下，糖皮质激素受体具有抑制癌症的作用，而在没有癌症存活的情况下，糖皮质激素受体则促进癌症的存活。

“了解这种串扰的影响以及如何利用这些知识来开发更好的疗法非常重要，”帕基纳霍说。

该研究由芬兰研究委员会、Sigrid Jusélius 基金会和芬兰癌症基金会资助。

资料来源：