Personorientierter Ansatz erklärt unterschiedliche genetische Autismus-Subtypen

Eine neue Studie zeigt, dass Autismus nicht eine Erkrankung ist, sondern vier, jeweils von verschiedenen Genen und Hirnentwicklungsmustern angetrieben werden, was zur Umgestaltung der Diagnose und Versorgung beiträgt.

Studie: Die Zersetzung der phänotypischen Heterogenität im Autismus zeigt zugrunde liegende genetische Programme. Bildnachweis: Chrupka/Shutterstock.com

Ein Papier, das in veröffentlicht wurde Naturgenetik bietet einen neuen Blick auf die Rolle der genetischen Variation im Bereich der klinischen Symptome bei Autism Spectrum Disorder (ASD). Das Forscherteam stellte fest, dass Autismusklassen klinisch unterschieden werden können. Jedes ist mit einzigartigen Mustern der Gendysregulation verbunden, die unterschiedliche Störungen auf Molekularebene widerspiegeln, die durch klassenspezifische Mutationssätze verursacht werden.

Einführung

ASD ist eine neurologische Entwicklung, die durch Schwierigkeiten mit sozialer Kommunikation und Interaktion gekennzeichnet ist und häufig eingeschränkte und sich wiederholende Verhaltensmuster, Interessen oder Aktivitäten demonstriert. Bei einer zunehmenden ASD -Belastung jedes Jahr werden die phänotypischen und genetischen Unterschiede im ASD -Pool offensichtlicher.

Eine systematische evidenzbasierte Assoziationsstudie zu genetischen und phänotypischen Daten hat nicht mit der genetischen und phänotypischen Komplexität von ASD übereinstimmt. Die aktuelle Studie verwendete eine große Stichprobe von Autismus -Phänotypen, um phänotypische Klassen und die zugrunde liegende genetische Heterogenität aufzudecken.

Eine personenbezogene Methode ist in dieser Analyse von wesentlicher Bedeutung, anstatt sich auf einzelne Merkmale zu konzentrieren, da jedes gleichzeitig auftretende Merkmal die andere unweigerlich beeinflusst. Nur dann können sie richtig auf ihren genotypischen Ursprung abgebildet werden. Ein solcher Ansatz liefert ein klareres Bild darüber, wie diese Entwicklungsstörungen interagieren und sich weiterentwickeln, was eine fundierte Prognose ermöglicht.

Dieser Ansatz vermeidet die Einschränkung traditioneller Merkmalsanalysen und erfasst die komplexe und interagierende Natur der ASD-Symptome bei realen Personen besser.

Über die Studie

Die aktuelle Studie verwendete genotypische und phänotypische Daten aus der Spark -Kohorte von 5.392 Personen. Sie sammelten phänotypische Daten aus standardmäßigen Diagnosefragebögen (Fragebogen für soziale Kommunikation, SCQ), repetitives Verhaltensmaßstab (RBS-R) und die Checkliste für Kinderverhalten 6–18 (CBCL), kombiniert mit der Entwicklung der Entwicklung des Entwicklungsmeilens.

Die Forscher haben ein generatives Framework für Finite -Mischungsmodellierung (GFMM) angewendet, um 239 Merkmale zu analysieren, sodass Einzelpersonen basierend auf ihren allgemeinen Merkmalsprofilen in klinisch aussagekräftige phänotypische Klassen eingeteilt werden können.

Studienergebnisse

Das Modell hat Autismus-Klassen unter Verwendung der sieben Kernmerkmale ausgezeichnet: begrenzte soziale Kommunikation, eingeschränkte und/oder sich wiederholende Verhaltensweisen, Aufmerksamkeitsdefizit, disruptives Verhalten, Angst- und/oder Stimmungssymptome, Entwicklungsverzögerung (DD), Selbstverletzung und Schweregrad der Symptome. Sie haben jeweils 239 Phänotyp-Merkmale zugewiesen, die mit jedem Merkmal zugeordnet sind oder gleichzeitig auftreten.

Vier phänotypische ASD -Klassen entstanden. Eine Klasse (soziales/verhaltensbezogenes) hatte im Vergleich zu anderen ASD -Kindern sowohl schwere Defizite für soziale Kommunikation als auch ein eingeschränktes oder wiederholendes Verhalten. Sie zeigten auch ein störendes Verhalten und Aufmerksamkeitsdefizit mit Angst, aber normale Entwicklungsraten.

Die gemischte ASD-Klasse zeigt trotz einiger Merkmale sozialer Kommunikationsdefizite, eingeschränkter/repetitives Verhalten und Selbstverletzungen eindeutig Entwicklungsverzögerung. Die anderen beiden Klassen waren mäßige Herausforderungen mit einem niedrigeren ASD-Score für alle sieben Kernmerkmale als andere ASD-Kinder, aber über nicht-autistischen Geschwistern und weitgehend betroffen mit einem höheren Wert als andere ASD-Kinder.

Diese Klassen wurden durch ihre Vereinbarung mit den gemeldeten gemeinsamen Bedingungen, den Erzählungen der Eltern und der Krankengeschichte validiert. Zum Beispiel war die weitgehend betroffene Klasse mit größerer Wahrscheinlichkeit alle gleichzeitigen Bedingungen: Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Zwangsstörungen (OCD), verzögerte Sprachentwicklung, Angst und Depression.

Umgekehrt hatte die gemischte ASD -Klasse die niedrigsten Wahrscheinlichkeit von Angstzuständen, Depressionen oder ADHS. Sie hatten jedoch ein hohes Risiko für Sprache und intellektuelle Verzögerung sowie motorische Anomalien, die mit ihrer verzögerten Entwicklung und einem hohen Auftreten eines eingeschränkten/wiederholten Verhaltens übereinstimmen. Im Gegensatz dazu hatte die soziale/verhaltensbezogene Klasse ein höheres Risiko für ASD-assoziierte ADHS-, Angst- und Depressionsdiagnosen.

Gemischte ASD- und weitgehend betroffene Klassen wurden normalerweise am frühesten diagnostiziert. Aufgrund der höchsten kognitiven Beeinträchtigung und schlechten Sprachkenntnisse erhielten sie höchstwahrscheinlich eine Vielzahl von Therapien. Die weitgehend betroffene Klasse zeigte auch die signifikantesten ko-auferregenden Erkrankungen und die höchste Verwendung klinischer Eingriffe.

Eine unabhängige Kohorte autistischer Probanden bestätigte auch die Gültigkeit dieser Klassen. Das Modell zeigte eine hohe Korrelation der Merkmalsanreicherungsmuster in den Funken- und SSC -Kohorten, wodurch seine Robustheit und Generalisierbarkeit hervorgehoben wurde.

Die Wissenschaftler untersuchten dann genetische Einflüsse unter Verwendung polygener Werte (PGS) für Autismus und fünf gut akzeptierten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) für autismusbezogene Bedingungen oder Merkmale. Sie untersuchten sowohl ererbte als auch neu entstehende genetische Variationen. Die Ergebnisse zeigten genetische Unterschiede gemäß den vier Klassen.

Die weitgehend betroffenen und sozialen/Verhaltensklassen hatten höhere ADHS-PGS-Signale als für andere Klassen oder nicht-autistische Geschwister. Depressionsbedingte PGs und Diagnoserate waren in der sozialen/verhaltensbezogenen Klasse am höchsten. Diese Klasse hatte auch die höchste Anzahl hochwertiger Varianten in neuronalen Genen, die hauptsächlich nach der Geburt exprimiert wurden. ASD-PGs unterschieden sich jedoch aufgrund der hohen Gruppenvarianz nicht signifikant zwischen Klassen, wodurch die begrenzte Erklärungsleistung der aktuellen ASD-Scores der Gemeinsamkeitsvarianten hervorgehoben wurde.

Die allgemein betroffene Klasse, die die höchste kognitive Beeinträchtigung, verzögerte Entwicklung und den niedrigsten Bildungsstatus zeigte, hatte die niedrigsten IQ -PGs. Daher, „Ko-auferliche Bedingungen waren mit einer häufigen genetischen Variation verbunden, die sich zwischen den vier identifizierten Klassen signifikant unterschieden. ““

Alle vier Klassen hatten mehr Mutationen als nicht autistische Geschwister, und Mutationen waren ungleichmäßig zwischen den Klassen verteilt. Die weitgehend betroffene Klasse hatte übermäßige Funktionsverlust (LOF) oder Missense-Mutationen, und die soziale/verhaltensbezogene Klasse war am wenigsten angereichert.

Während alle vier Klassen mehr Mutationen als Nicht-ASD-Geschwister zeigten, hatte die weitgehend betroffene Klasse die höchsten De-novo-Mutationen mit hoher Auswirkung. Im Gegensatz dazu zeigte die gemischte ASD -Klasse neben De -novo -Mutationen eine erhöhte seltene vererbte Variation, was auf eine stärkere vererbte genetische Komponente hinweist.

Die ASD-spezifische Gen-Set-Analyse zeigte eine höhere Belastung neuer LOF-Mutationen, die mit der Entwicklungsverzögerung verbunden sind. Hochwirkende Mutationen in einer relativ kleinen Gruppe von Genen tragen zur kognitiven Beeinträchtigung bei. Je größer die Entwicklungsverzögerung in der Klasse, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für neue LOF -Mutationen.

Das Ziel -Gen -Mutationen des psychischen Retardationsproteins (FMRP) von Fragile X wurden besonders in der allgemein betroffenen Klasse und der gemischten ASD -Klasse angereichert. Die FMRP sowohl in weitgehend betroffenen als auch gemischten ASD -Klassen war mit Entwicklungsverzögerung und kognitivem Defizit verbunden. Die weitgehend betroffene Klasse zeigte eine zusätzliche Anreicherung für Stimmungs- und Verhaltensmerkmale wie Angst, Hyperaktivität und Aggression.

Die Verfolgung der von diesen Mutationen beeinflussten molekularen Wege zeigte, dass jede Klasse spezifische Störungen des Weges widerspiegelte. Beispielsweise wurde eine Störung der Mikrotubuliaktivität, die Chromatinorganisation und die DNA -Reparatur in der sozialen/verhaltensbezogenen Klasse im Vergleich zum neuronalen Aktionspotential und der Membrandepolarisation in gemischten ASD angereichert.

In der gemischten ASD -Klasse beeinflussten LOF -Mutationen die präfrontalen kortikalen neuronalen Gene, die hauptsächlich während fetaler und frühgeborener Leben exprimiert wurden. Diese Klasse hatte daher im Vergleich zur sozialen/Verhaltensklasse, in der die postnatale Genexpression unterbrochen wurde, die größte Entwicklungsverzögerung und die früheste Diagnose im Vergleich zur sozialen/Verhaltensklasse.

Die weitgehend betroffene Klasse zeigte, dass die Gendysregulation alle Entwicklungsstadien und Zelltypen, insbesondere von FMRP -Zielgenen und stark eingeschränkten Genen, überspannte. Im Gegensatz dazu hatte die Klasse mit moderaten Herausforderungen eine Anreicherung für Varianten in Genen mit geringer evolutionärer Einschränkung, was möglicherweise die milderen Entwicklungswirkung erklären könnte.

Schlussfolgerungen

Die Studie zeigte den Wert einer personenzentrierten und nicht eines merkmalszentrierten Ansatzes zur ASD-Genotyp-Phänotyp-Analyse. Die vier hier beschriebenen vier Phänotyp-Klassen stimmten mit den gemeldeten klinischen Merkmalen zu und können auf jede klinische Kohorte angewendet werden. Wichtig ist, dass ASD -Phänotypen kein Spektrum der geistigen Behinderung widerspiegeln.

Die Klassen hatten auch separate genetische Signale und unterschied sich im Zeitpunkt der Gendysregulation während der Entwicklungsbahn. Diese Unterschiede korrelieren mit dem Grad der Verzögerung in der Entwicklung und dem Ergebnis.

Die Studie bietet einen Rahmen, um die neurobiologischen Mechanismen zu untersuchen, die unterschiedlichen ASD -Präsentationen zugrunde liegen, die durch genetische und molekulare Daten über Entwicklungsstadien hinweg unterstützt werden.

Diese Ergebnisse deuten auf neue Forschungsrichtungen hin, um die neurobiologischen Mechanismen zu verstehen, die verschiedenen ASD -Präsentationen zugrunde liegen, und ermöglichen eine genauere Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen.

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Quellen: