Die Studie zeigt die doppelte Rolle von TEAD -Proteinen bei der neuronalen Entwicklung

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital stellten fest, dass in der neuronalen Entwicklung dieselbe Proteine, die an der zellulären Selbsterneuerung beteiligt ist, auch die Differenzierung mit dem richtigen Bindungspartner erleichtern kann.

Die grundlegenden Prozesse, die die neuronale Entwicklung regeln, sind komplex, und wie die Erkenntnisse von Wissenschaftlern des St. Jude Children’s Research Hospital zeigen, können die zugrunde liegenden treibenden Kräfte sogar widersprüchlich erscheinen. Es wird angenommen, dass die Teadfamilie von Proteinen die Selbsterneuerung und Proliferation von Vorläuferzellen im Gehirn fördert. St. Jude -Forscher haben jedoch entdeckt, dass dieselben Proteine ​​auch bei der Differenzierung eine Rolle spielen können, wenn sie einen anderen Bindungspartner haben. Diese Entdeckung beleuchtet die komplizierten Mechanismen der neuronalen Entwicklung und zeigt potenzielle Fallstricke für die Entwicklung von Therapien, die TEAD -Proteine ​​abzielen. Die Studie wurde gestern veröffentlicht in Gene und Entwicklung.

Es ist bekannt, dass Tead -Proteine ​​YAP zu DNA rekrutieren, ein Protein, das Gene aktiviert, die am Gewebewachstum beteiligt sind. Yap ist ein berüchtigter Onkogen; Es wird bei vielen Krebsarten aberrant aktiviert und fördert übermäßige Zellreplikation. Während der normalen Gehirnentwicklung ist YAP eng kontrolliert und treibt neuronale Vorläuferzellen dazu, sich selbst zu erneuern und sich zu vermehren. Während die St. Jude -Gruppe diese Funktion von YAP mit ihren Studien bestätigte, machten sie auch eine überraschende Entdeckung: Entfernen oder „Ausschalten“ von Teadproteinen in ihren Labormodellen hatten einen Effekt, der dem erwartet wurde.

Ohne Teadproteine ​​steckten neurale Vorläuferzellen in einem bestimmten Bereich des Gehirns, des ventralen Telencephalons, in ihrem unreifen Zustand und produzierten nicht genügend Neuronen und Glia, die Bausteine ​​eines reifen Nervensystems. „

Xinwei Cao, PhD, korrespondierender Autor, St. Jude Department of Developmental Neurobiology

Dieser Befund warf eine faszinierende Frage auf: Wenn Tead -Proteine ​​die Partner von YAP bei der Förderung der Zellproliferation sind, wie könnte das Entfernen von Tead -Zellen dazu führen, dass Zellen zum Stillstand kommen, anstatt zu differenzieren? Cao und ihr Team machten sich daran, zu verstehen, wie dies der Fall sein könnte.

Tead -Proteine ​​verändern Partner, um die Differenzierung zu fördern

Die Gruppe stellte fest, dass Tead -Proteine ​​einen „geheimen“ Partner namens INSM1 haben. Wenn neuronale Vorläuferzellen durch ihre Entwicklungsreise voranschreiten, nehmen die YAP -Spiegel ab und INSM1 tritt ein, um Teadproteine ​​zu binden. Diese neue Partnerschaft veranlasst TEAD, die Zahnräder zu wechseln und die Zelldifferenzierung anstelle der Selbsterneuerung zu fördern.

„Wir fanden heraus, dass Tead -Proteine ​​interagierende Partner wechseln, wenn sich neurale Vorläuferzellen auf ihrem Entwicklungsweg bewegen“, sagte Cao. „Diese Veränderung ermöglicht es TEAD, eine völlig andere Rolle zu spielen und Vorläuferzellen zu reifen und Neuronen und Glia zu produzieren.“

Die kontextspezifischen Rollen von TEAD-Proteinen haben wichtige Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung. Als Onkogen haben Wissenschaftler YAP als Ziel untersucht, aber es wird als „nicht störbar“ angesehen. Unternehmen, die die nachgeschalteten Auswirkungen der nicht störbaren YAP -Proteine ​​blockieren, haben daher versucht, stattdessen Drogen zu trugen. Diese Studie zeigt jedoch, dass die Hemmung von TEAD unerwartete Konsequenzen haben könnte.

„Wir haben die Komplexität der Gehirnentwicklung erfasst und gezeigt, wie wichtig es ist, den Kontext zu berücksichtigen, wenn wir studieren und nach Möglichkeiten suchen, diese Prozesse zu stören“, sagte Cao. „Es erinnert uns auch daran, dass noch viel mehr über die grundlegenden Mechanismen aufdeckt, die die neurologische Entwicklung antreiben.“

Autoren und Finanzierung

Die ersten Autoren der Studie sind Charles Perry und Alfonso Lavado von St. Jude. Die anderen Autoren sind Venkata Thulabandu, Cody Ramirez, Joshua Paré, Rajiv Dixit, Jiyuan Yang und Jiyang Yu von St. Jude und Akhilesh Mishra, ehemals St. Jude.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (R01NS119760 und P30CA021765) und ALSAC, der Spenden- und Sensibilisierungsorganisation von St. Jude, unterstützt.

Quellen: