Granzyme K+ CD8+ T-Zellen als Hauptursachen für wiederkehrende Atemwegsentzündungen identifiziert

Studie deckt eine pathogene Untergruppe von Gedächtnis-T-Zellen auf, die Gewebeentzündungen fördern, und zeigt ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Nasenpolypen und anderen entzündlichen Atemwegserkrankungen auf.

Eine Studie veröffentlicht in Natur identifiziert eine pathogene Untergruppe von CD8+-Gedächtnis-T-Zellen, die über ein Effektormolekül Entzündungen des Atemwegsgewebes und wiederkehrende Atemwegserkrankungen fördern.

Die Rolle von T-Zellen bei entzündlichen Erkrankungen

Unter den verschiedenen Immunzellen sind T-Zellen etablierte Auslöser zahlreicher entzündlicher Erkrankungen, darunter Psoriasis, Morbus Crohn, Ösophagitis und Multiple Sklerose. Das Fortbestehen und Wiederauftreten entzündlicher Erkrankungen kann auf klonal expandierte antigenspezifische T-Zellen zurückgeführt werden, die ein persistentes pathogenes Gedächtnis bilden.

Chronische Rhinosinusitis ist eine entzündliche Atemwegserkrankung, von der über 10 % der Allgemeinbevölkerung betroffen sind. Ungefähr 20–25 % der Patienten mit chronischer Rhinosinusitis entwickeln wiederkehrende Nasenpolypen, die wiederholte chirurgische Resektionen erfordern. Obwohl T-Zellen häufig Nasenpolypen infiltrieren, bleibt unklar, welche Untergruppen von T-Zellen an ihrer Pathologie und ihrem Wiederauftreten beteiligt sind.

Studienergebnisse

In der aktuellen Studie vergleichen Wissenschaftler die T-Zell-Repertoires in Nasenpolypengeweben, die bei aufeinanderfolgenden Operationen gewonnen wurden, um festzustellen, ob das T-Zell-Gedächtnis am Wiederauftreten von Nasenpolypen beteiligt ist.

Zu diesem Zweck wurde eine Untergruppe von Effektor-Gedächtnis-T-Zell-ähnlichen CD8+-T-Zellen identifiziert, die dauerhaft in der Atemwegsschleimhaut vorhanden sind. Es wurde festgestellt, dass diese Zellen die Entzündung der Atemwege durch das charakteristische Effektormolekül Granzyme K (GZMK) fördern, eine Serinprotease, die an der Aktivierung des Entzündungswegs beteiligt ist.

Sowohl Verlust- als auch Funktionsgewinn-Maus-Asthma-Modelle wurden verwendet, um die biologischen Mechanismen zu untersuchen, die an der Aktivität dieser T-Zellen beteiligt sind. Dabei wurde festgestellt, dass GZMK als Komplementkaskaden-aktivierende Protease wirkt und Entzündungsreaktionen fördert.

GZMK spaltet viele Komplementkomponenten, einschließlich C2, C3, C4 und C5, die gemeinsam zur Aktivierung der Komplementkaskade beitragen. Indem GZMK sowohl auf C2 als auch auf C4 abzielt, fördert es die Bildung der klassischen C3-Konvertase C4b2a und führt dadurch zur Bildung des entzündungsfördernden C3a-Faktors, eines wirksamen Chemoattraktors für C3AR-exprimierende Typ-2-Effektorzellen, einschließlich Eosinophile und Mastzellen.

Es wurde auch festgestellt, dass GZMK in C3-abhängiger Weise zur frühen Rekrutierung von Eosinophilen in den Atemwegen beiträgt. Als wichtige pathogene Effektoren könnten in den Atemwegen rekrutierte Eosinophile anschließend Entzündungen und Gewebeschäden fördern, indem sie Zytokine und kationische Proteine ​​freisetzen.

Die entzündungsfördernde Rolle von GZMK wurde außerdem durch genetische Ablation oder pharmakologische Hemmung von GZMK nach Ausbruch der Krankheit nachgewiesen, was zu einer signifikanten Verbesserung der Gewebepathologie und einer Wiederherstellung der Lungenfunktion führte.

GZMK-Werte im Gewebe können die Schwere der Erkrankung und Komorbiditäten besser vorhersagen als etablierte Biomarker wie Eosinophilie und Gewebe-Interleukin-5 (IL-5). Die Studie ergab insbesondere, dass GZMK-exprimierende T-Zellen dazu neigen, sich in tertiären Lymphstrukturen anzusammeln, in denen auch T-Helfer-2-Zellen reichlich vorhanden sind. Dieser Befund unterstreicht einen möglichen Zusammenhang zwischen diesen beiden Signalwegen im Hinblick auf die Förderung der Krankheit.

Eosinophile und Mastzellen, die durch den von GZMK erzeugten proinflammatorischen C3a-Faktor rekrutiert werden, sind Quellen für Interleukin 4 (IL-4) und IL-13, die beide die Differenzierung von Typ-2-Immunzellen fördern. GZMK-exprimierendes, von T-Zellen sezerniertes C3a und Chemokine können auch die Rekrutierung myeloischer Zellen erleichtern und dadurch zur Aktivierung von Typ-2-Effektoren führen.

Hohe GZMK-Spiegel wurden bei einer Untergruppe von Patienten mit schweren Nasenpolypen ohne Gewebe-Eosinophilie und Typ-2-Signaturen festgestellt, was das Vorhandensein von Eosinophilen- und Typ-2-Effektor-unabhängigen Signalwegen einer GZMK-vermittelten Atemwegsentzündung belegt.

Studienbedeutung

CD8+ T-Zellen üben krankheitsfördernde und krankheitsregulierende Funktionen bei entzündlichen Erkrankungen aus. Tatsächlich wurde in früheren Studien berichtet, dass Granzym B (GZMB) exprimierende CD8+ T-Zellen Typ-1-Diabetes auslösen, indem sie Betazellen der Bauchspeicheldrüse abtöten. Im Vergleich dazu wurde festgestellt, dass GZMB-exprimierende KIR+ CD8+ T-Zellen die Autoimmunität unterdrücken, indem sie autoreaktive CD4+ T-Zellen eliminieren.

Die aktuelle Studie ist die erste, die über die Persistenz und erneute Transplantation von GZMK-exprimierenden CD8+-T-Zellklonen in Nasenpolypengeweben berichtet, die Gewebeentzündungen und wiederkehrende Atemwegserkrankungen fördern. Diese Ergebnisse unterstreichen die wichtige Rolle des adaptiven Immungedächtnisses bei der Entstehung von Entzündungskrankheiten beim Menschen.

Frühere Studien haben über das Vorhandensein GZMK-exprimierender CD8+ T-Zellen in Tumoren und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Lupusnephritis berichtet. Allerdings wurde in keiner dieser Studien über eine funktionelle Beteiligung dieser Zellen an der Krankheitspathologie berichtet. In Anbetracht der zirkulierenden Natur GZMK-exprimierender CD8+-T-Zellen kann die gezielte Löschung dieser Zellen das Wiederauftreten von Nasenpolypen reduzieren, die andernfalls durch wiederholte chirurgische Resektionen unheilbar bleiben.

Weitere Studien sind erforderlich, um GZMK-abhängige Signalwege im Krankheitsverlauf zu bewerten und eine Grundlage für die Entwicklung GZMK-zielgerichteter Therapien zur Kontrolle entzündlicher Erkrankungen zu schaffen.

Quellen: