Opioid-Δ-Rezeptor-Agonisten zeigen vielversprechend für die Behandlung von IBS-ähnlichen Symptomen

Neue Untersuchungen legen nahe, dass Δ-Rezeptor-Agonisten die Darmmotilität regulieren und Bauchschmerzen in einem Mausmodell des Reizdarmsyndroms lindern und möglicherweise einen neuartigen Ansatz der ZNS-zielgerichteten Behandlungen anbieten.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der British Journal of PharmacologyEine Gruppe von Forschern untersuchte die Auswirkungen von Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten auf das Reizdarmsyndrom (IBS) -ähnliche Symptome in einem chronischen Modell der sozialen Niederlage Stress-Maus.

Hintergrund

IBS betrifft über 10% der Weltbevölkerung und verursacht erhebliche Beschwerden, verringerte Lebensqualität und eine wirtschaftliche Belastung von mehr als Milliarden jährlich. Es ist gekennzeichnet durch veränderte Darmgewohnheiten, Bauchschmerzen und Darm-Hirn-Achsedysregulation.

Aktuelle Behandlungen konzentrieren sich in erster Linie auf das Symptommanagement, anstatt die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen anzugehen. Während Stress ein gut etablierter Auslöser für IBS ist, bleibt die Rolle des Zentralnervensystems bei der Modulation der Darmfunktion unter Erfordernis weiter.

Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten haben das Potenzial bei der Behandlung von stressbedingten Erkrankungen nachgewiesen, wobei die jüngsten Forschungen ihre Rolle bei der Regulierung der Darmhirn-Achse und der Stimmungsstabilisierung hervorheben. Ihre spezifischen Auswirkungen auf IBS-ähnliche Symptome bleiben jedoch weitgehend unerforscht.

Die Erforschung neuartiger neuromodulatorischer Interventionen könnte zu wirksameren therapeutischen Strategien führen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die mechanistische Rolle von Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten bei der Modulation des Darmhirns zu bestätigen.

Über die Studie

Tierpflege und experimentelle Verfahren wurden nach ethischen Richtlinien durchgeführt. Männliche C57BL/6J-Mäuse im Alter von 4 bis 5 Wochen wurden unter kontrollierten Umweltbedingungen untergebracht.

Chronischer stellvertretender Stress für soziale Niederlagen (CVSDs) wurde induziert, indem Testmäuse für 10 aufeinanderfolgende Tage an den pensionierten Züchtermäusen des aggressiven Instituts für Krebsforschung (ICR) ausgesetzt wurden. Mäuse wurden dann auf IBS-ähnliche Symptome bewertet.

Die Darmmotilität wurde unter Verwendung des Holzkohle-Mahlzeitstests gemessen, bei dem Mäuse eine Fastenzeit von 14 bis 16 Stunden unterzogen wurden, bevor sie eine standardisierte Tintenlösung erhielten. Die von der Tinte im Darm zurückgelegte Strecke wurde quantifiziert.

Der Capsaicin-induzierte Hyperalgesie-Test bewertete die viszeralen Schmerzreaktionen durch Injektion von Capsaicin intra-rektal und schmerzbedingte Verhaltensweisen.

Um die zentrale Rolle von Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten zu bewerten, wurde Kyushu-Nagase-Tokyo-127 (KNT-127), ein selektiver Agonist, systemisch und intracerebroventrikulär verabreicht.

Zusätzlich erhielt eine Untergruppe Naltrindol, einen Delta-Opioid-Rezeptor-Antagonisten, um die Rezeptorspezifische Wirkungen zu bestimmen. In vivo -Gehirnmikrodialyse wurde durchgeführt, um extrazelluläre Glutamatkonzentrationen im Inselkortex zu analysieren.

Statistische Analysen wurden unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOVA) gefolgt von Post -hoc -Tests durchgeführt. Die Probengrößen wurden unter Verwendung der Leistungsanalyse ermittelt, und die Forscher waren für Gruppenzuordnungen blind.

Studienergebnisse

Die systemische Verabreichung von KNT-127 reduzierte die Darmhypermotilität bei CVSDS-Mäusen im Vergleich zu Kontrollen signifikant. Das Verhältnis von Holzkohletransit, ein Maß für die Magen-Darm-Motilität, wurde in CVSDS-Mäusen erhöht, jedoch nach KNT-127-Verabreichung normalisiert. Dieser Effekt fehlte bei naiven Mäusen, was auf die selektive Wirkung der Verbindung auf stressinduzierte intestinale Dysfunktion hinweist.

In dem Capsaicin-induzierten Hyperalgesie-Test zeigten CVSDS-Mäuse ein erhöhtes schmerzbedingtes Verhalten, einschließlich Squashing und Springen. Die Verabreichung von KNT-127 reduzierte diese Verhaltensweisen, was auf einen potenziellen analgetischen Effekt hinweist. Bemerkenswerterweise blieb das Licking -Verhalten, das auf leichte Beschwerden hinweist, unverändert, was auf die Spezifität bei schweren viszeralen Schmerzen hinweist.

Eine weitere Analyse zeigte, dass die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von KNT-127 die systemischen Effekte replizierte, was darauf hindeutet, dass die Beteiligung des Zentralnervensystems. Umgekehrt kehrte die Verabreichung von Naltrindol die vorteilhaften Wirkungen von KNT-127 um und bestätigte, dass die Opioid-Delta-Rezeptor-Aktivierung die Symptomlinderung vermittelte.

Dies lieferte starke Beweise dafür, dass die therapeutischen Wirkungen von KNT-127 eher zentral angetrieben wurden als auf direkte periphere Wirkung.

Um den zugrunde liegenden Mechanismus zu untersuchen, wurde in vivo Gehirnmikrodialyse durchgeführt, um die extrazellulären Glutamatspiegel im Inselkortex zu bewerten, einer Schlüsselregion, die mit viszeralen Schmerzen und Stressregulierung verbunden ist.

Die Ergebnisse zeigten, dass CVSDS -Mäuse im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöhte Glutamatspiegel aufwiesen, was auf erhöhte exzitatorische Neurotransmission hinweist. Die Verabreichung von KNT-127 normalisierte diese Glutamatspiegel effektiv und verstärkte ihre neuromodulatorische Wirkung.

Um die Rolle des Inselkortex bei der Vermittlung dieser Effekte weiter zu bestätigen, wurde eine Mikroinfusion von KNT-127 direkt in diese Gehirnregion durchgeführt. Die lokalisierte Verabreichung verbesserte die Darmmotilität signifikant und unterstützte die Hypothese weiter, dass die Opioid-Delta-Rezeptor-Aktivierung innerhalb des Inselkortex eine entscheidende Rolle bei der IBS-ähnlichen Symptommodulation spielt.

Dies unterstreicht eine entscheidende zentrale Komponente in der Darmhirnachse und unterscheidet diesen Ansatz von traditionellen IBS-Behandlungen, die hauptsächlich periphere Mechanismen abzielen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Opioid-Delta-Rezeptor-Aktivierung sowohl periphere als auch zentrale Komponenten von IBS-ähnlichen Symptomen moduliert. Im Gegensatz zu herkömmlichen IBS-Behandlungen, die sich hauptsächlich auf periphere Wege konzentrieren, weist KNT-127 einen doppelten Mechanismus auf, indem sie die Darmfunktion und stressbedingte neuronale Schaltkreise beeinflussen.

Diese breitere Aktion positioniert es als potenziell transformativen therapeutischen Kandidaten für die IBS -Behandlung und befasst sich sowohl mit den neurologischen als auch den gastrointestinalen Aspekten der Störung.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend beleuchtet die Studie das Potenzial von Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten als neuartiger Behandlungsansatz für IBS. Durch die Modulation der glutamatergen Aktivität im Inselkortex lindert KNT-127 effektiv stressinduzierte Darmhypermotilität und viszerale Schmerzen.

Diese Ergebnisse weisen auf einen Durchbruch bei der IBS-Behandlung hin, was darauf hindeutet, dass das Targeting von Opioid-Delta-Rezeptoren Erleichterung liefern kann, indem sie sowohl den Darm als auch das Gehirn modulieren. Dieser Ansatz kann das IBS -Management revolutionieren, indem sie sowohl die Schwere der Symptome als auch die zugrunde liegenden neurologischen Dysfunktion ansprechen.

Quellen: