Visando a dinâmica mitocondrial para combater a metástase do câncer de mama

Visando a dinâmica mitocondrial para combater a metástase do câncer de mama

O cancro da mama, particularmente o cancro da mama triplo (TNBC), continua a ser uma das principais causas de mortalidade relacionada com o cancro devido à sua natureza agressiva e aos alvos terapêuticos limitados. A reprogramação metabólica, uma marca registrada do câncer, permite que as células tumorais se adaptem ao estresse ambiental e alimentem a rápida proliferação. Embora o efeito Warburg inicialmente tenha enfatizado a glicólise, pesquisas recentes destacam o papel crítico do metabolismo oxidativo mitocondrial na progressão do câncer. As mitocôndrias, organelas dinâmicas reguladas pela fissão, fusão e mitofagia, são fundamentais para a plasticidade metabólica e apoiam o crescimento do tumor, a metástase e a resistência à terapia. Esta revisão examina os mecanismos moleculares da dinâmica mitocondrial na metástase do câncer de mama, seu potencial diagnóstico e prognóstico e estratégias terapêuticas emergentes direcionadas a essas vias.

Metabolismo mitocondrial e plasticidade do câncer de mama

A heterogeneidade metabólica é uma característica definidora do câncer de mama, com o TNBC exibindo maior dependência da oxidação de ácidos graxos (FAO) e da respiração mitocondrial para atender às suas necessidades energéticas e biossintéticas. Os principais ajustes incluem:

• Metabolismo lipídico: Aumento da Fasn (ácido graxo sintase) e da unidade de ATP citrato liasede novoLipogênese, apoiando a biogênese da membrana e a transdução de sinal.

• Fosforilação oxidativa (Oxphos): Apesar da dominância glicolítica em tumores primários, as lesões metastáticas apresentam aumento do fluxo do ciclo do TCA e da produção de ATP, destacando a flexibilidade metabólica mitocondrial.

• Mudanças metabólicas: A hipóxia e a falta de nutrientes promovem a função mitocondrial, que promove a sobrevivência e a quimiorresistência.

Estas adaptações destacam as mitocôndrias como centros centrais de reprogramação metabólica e proporcionam vulnerabilidades para intervenções terapêuticas.

Fissão mitocondrial, fusão e mitofagia no câncer de mama

A dinâmica mitocondrial regulada por proteínas por fissão (DRP1, FIS1) e fusão (MFN1/2, OPA1) regula a homeostase celular e é desregulada no câncer:

• fissão: Promove proliferação, stemness e metástase. A superexpressão de DRP1 correlaciona-se com mau prognóstico e está associada à quimiorresistência mediada por Notch1 no TNBC.

• fusão: Aumenta o Oxphos e mitiga o ROS. As interações MFN2-PKM2 suprimem a glicólise, enquanto a inibição do OPA1 reduz a agressividade do tumor.

• Mitofagia: Equilibra controle de qualidade e sobrevivência. A mitofagia mediada por PINK1 / Parkin elimina mitocôndrias danificadas, mas suas EROs duplas suprimem ERO ou permitem dependências de adaptação ao estresse no contexto.

Por exemplo, a deficiência de BRCA1 interrompe a mitofagia e aumenta a ativação do inflamassoma ROS e NLRP3, promovendo metástase. Por outro lado, a indução da mitofagia por compostos como a polifilina I ou a silibinina desencadeia apoptose no TNBC.

Dinâmica mitocondrial como alvos terapêuticos

Visar a dinâmica mitocondrial mostra-se promissor em modelos pré-clínicos:

• Inibição de lacunas: MDIVI-1 (inibidor DRP1) e peptídeo P110 reduzem a metástase e restauram a quimiossensibilidade.

• Promoção de fusão: O aumento da atividade do MFN2 suprime o fluxo glicolítico e o crescimento tumoral.

• Modulação da mitofagia: Compostos como warangalon e kaempferol induzem mitofagia letal, enquanto outros (por exemplo

Significado clínico e direções futuras

Apesar do progresso, os desafios permanecem:

• Heterogeneidade: As adaptações mitocondriais variam dependendo do subtipo e estágio do tumor, exigindo abordagens personalizadas.

• Resistência aos medicamentos: A plasticidade metabólica pode prejudicar as terapias direcionadas e exigir estratégias combinatórias.

• Lacunas translacionais: A padronização de biomarcadores mitocondriais (por exemplo, níveis de DRP1) e a melhoria da administração de medicamentos (por exemplo, transportadores de nanopartículas) são essenciais para a implementação clínica.

Pesquisas futuras devem integrar o multi-OMICS na resolução do crosstalk imunológico metabólico e investigar o transplante mitocondrial como uma nova terapia.

Diploma

A dinâmica mitocondrial é crucial na metástase do câncer de mama e influencia a flexibilidade metabólica, o stemness e a resistência à terapia. Visar a fissão, fusão e mitofagia fornece uma abordagem transformadora para interromper a adaptabilidade do tumor. Embora os desafios permaneçam, o avanço das terapias dirigidas às mitocôndrias, juntamente com as ferramentas da medicina de precisão, tem um imenso potencial para melhorar os resultados dos subtipos agressivos de cancro da mama.

Fontes: