针对线粒体动力学来对抗乳腺癌转移

针对线粒体动力学来对抗乳腺癌转移

乳腺癌，特别是三重乳腺癌（TNBC），由于其侵袭性和有限的治疗靶点，仍然是癌症相关死亡的主要原因。代谢重编程是癌症的一个标志，它使肿瘤细胞能够适应环境压力并促进快速增殖。虽然瓦尔堡效应最初强调糖酵解，但最近的研究强调了线粒体氧化代谢在癌症进展中的关键作用。线粒体是受裂变、融合和线粒体自噬调节的动态细胞器，是代谢可塑性的核心，支持肿瘤生长、转移和治疗抵抗。本综述探讨了乳腺癌转移中线粒体动力学的分子机制、其诊断和预后潜力以及针对这些途径的新兴治疗策略。

线粒体代谢与乳腺癌可塑性

代谢异质性是乳腺癌的一个决定性特征，TNBC 表现出对脂肪酸氧化 (FAO) 和线粒体呼吸的依赖性增加，以满足其能量和生物合成需求。主要调整包括：

• 脂质代谢：增加Fasn（脂肪酸合酶）和ATP柠檬酸裂解酶驱动力从头脂肪生成，支持膜生物发生和信号转导。

• 氧化磷酸化（Oxphos）：尽管原发性肿瘤中糖酵解占主导地位，但转移性病变显示 TCA 循环通量和 ATP 产生增加，突出了线粒体代谢灵活性。

• 代谢变化：缺氧和营养饥饿会促进线粒体功能，从而促进存活和化疗耐药性。

这些适应突显线粒体作为代谢重编程的中心枢纽，并为治疗干预提供了脆弱性。

乳腺癌中的线粒体裂变、融合和线粒体自噬

由裂变（DRP1、FIS1）和融合（MFN1/2、OPA1）调节的线粒体动力学蛋白可调节细胞稳态，并在癌症中失调：

• 裂变：促进增殖、干细胞和转移。 DRP1 过度表达与不良预后相关，并与 TNBC 中 Notch1 介导的化疗耐药相关。

• 融合：增强 Oxphos 并减轻 ROS。 MFN2-PKM2 相互作用抑制糖酵解，而 OPA1 抑制则降低肿瘤侵袭性。

• 线粒体自噬：平衡质量控制和生存。 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬消除了受损的线粒体，但其双重 ROS 抑制了 ROS 或在环境中实现了应激适应依赖性。

例如，BRCA1 缺陷会破坏线粒体自噬并增加 ROS 和 NLRP3 炎性体激活，从而促进转移。相反，在 TNBC 中，多茶素 I 或水飞蓟宾等化合物诱导线粒体自噬会引发细胞凋亡。

线粒体动力学作为治疗靶点

针对线粒体动力学在临床前模型中显示出前景：

• 间隙抑制：MDIVI-1（DRP1 抑制剂）和 P110 肽可减少转移并恢复化疗敏感性。

• 融合推广：MFN2 活性的增强可抑制糖酵解通量和肿瘤生长。

• 线粒体自噬调节：瓦兰加隆和山奈酚等化合物会诱导致命的线粒体自噬，而其他化合物（例如，

临床意义和未来方向

尽管取得了进展，但挑战仍然存在：

• 异质性：线粒体适应因肿瘤亚型和阶段而异，需要个性化的方法。

• 耐药性：代谢可塑性可能会破坏靶向治疗，需要组合策略。

• 翻译差距：标准化线粒体生物标志物（例如 DRP1 水平）和改善药物输送（例如纳米颗粒载体）对于临床实施至关重要。

未来的研究应该整合多组学来解决代谢免疫串扰，并研究线粒体移植作为一种新的疗法。

文凭

线粒体动力学在乳腺癌转移中至关重要，并影响代谢灵活性、干性和治疗耐药性。针对裂变、融合和线粒体自噬提供了一种破坏肿瘤适应性的变革性方法。尽管挑战依然存在，但线粒体定向疗法的进步，加上精准医学工具，具有改善侵袭性乳腺癌亚型预后的巨大潜力。

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