Tofacitinib reduziert das SARS-CoV-2-Infektionsrisiko bei Patienten mit PTPN2-Mangel

Die Studie zeigt, wie der JAK -Inhibitor die ACE2 -Expression und den viralen Eintritt bei Personen mit einer genetischen Risikovariante senkt, die mit Autoimmunerkrankungen verbunden ist.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Zelluläre und molekulare Gastroenterologie und Hepatologie berichtet über die Fähigkeit des monoklonalen Antikörper-Tofacitinib, das Infektionsrisiko mit dem schweren akuten Atemsyndrom Coronavirus 2 (SARS-COV-2) bei Personen zu verringern, die sich mit dem Tyrosinphosphatase-Nicht-Rezeptor-Typ 2 (PTPN2) -Protein mangelhaft befinden.

SARS-COV-2- und JAK-Hemmer

Seit seiner Entstehung Ende 2019 hat SARS-COV-2, das das Virus ist, das die Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19) verursacht Infektion. Zu den Risikofaktoren für schwere CoVID-19 gehören ein fortgeschrittenes Alter und bestimmte Komorbiditäten, einschließlich Typ-2-Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Autoimmunerkrankungen.

Das SARS-COV-2-Spike-Protein vermittelt seinen Bindung und den Eintritt in Wirtszellen, indem er an den Angiotensin-Umwandler-Enzym (ACE2) -Rezeptor binden. Die Expression von ACE2, die in hohen Konzentrationen sowohl in Lungen- als auch in Darm-Epithelzellen vorhanden ist, hängt direkt mit Interferon (IFN)- Janus Kinase (JAK)- Signalwandler und Activator der Transkriptions-Signalweg (STAT) zusammen.

PTPN2 schützt die Darmbarriere vor einer entzündungsgebundenen Störung, indem mehrere JAK-Stat-Mediatoren deaktiviert werden. Die RS1893217 -Variante von PTPN2 ist eine Funktionsverlustvariante, die das Risiko einer Autoimmunentzündung, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), rheumatoider Arthritis (RA) und Typ-1-Diabetes mellitus erhöht.

Tofacitinib, ein Inhibitor von JAK1 und JAK3, ist derzeit für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) und Colitis ulcerosa mit dem IBD -Subtyp zugelassen. Zuvor berichteten die Forscher der aktuellen Studie, dass Tofacitinib die Darmbarriere im Kontext eines PTPN2 -Mangels vor einer destruktiven Entzündung schützt.

Über die Studie

Patienten mit IBD, die die RS1893217 -Variante von PTPN2 trugen, wurden für intestinale und periphere Blutmononuklearzellen genetisch genetisch befragt. Proben von Ptpn2-Es wurden auch mangelhafte Mäuse erhalten. Die ACE2 -Expression in diesen Proben wurde mit der in menschlichen Darm- und Lungenepithelzellen mit und ohne diese Risikovariante verglichen.

Die Wirkung der PTPN2 Das Gen der ACE2-Expression wurde zusammen mit der Beurteilung der Aufnahme von SARS-CoV-2 und virusähnlichen Partikeln (VLPs) bewertet, die das SARS-CoV-2-Spike-Protein tragen.

PTPN2 reguliert die ACE2 -Werte und den viralen Eintritt

PTPN2 -Mangel durch Deletion, Knockdown oder das Vorhandensein der RS1893217 -Variante erhöhte die ACE2 -Expression. Infolgedessen förderte ein PTPN2-Mangel den Zelleintritt sowohl von SARS-CoV-2 als auch von VLPs mit SARS-CoV-2-Spike-Protein, wodurch die Infektionsraten in epithelialen und Immunzellen erhöht wurden.

Die Verwendung eines ACE2-Inhibitors verhinderte die VLP-Aufnahme in Zellen mit PTPN2-Mangel, wodurch gezeigt wurde, dass die Aufnahme der viralen Spike durch ACE2 vermittelt wurde.

IBD -Patienten zeigten unabhängig vom Vorhandensein von Entzündungen keine Veränderungen der ACE2 -Spiegel.

Die Entzündung fördert nicht die ACE2 -Expression an sich. ““

Gamma-Interferon erhöht den ACE2-Spiegel und die Spike-Aufnahme

Die IFN-γ-Behandlung führte zu einer höheren ACE2-Expression mit einem daraus resultierenden Anstieg der Spike-Proteinaufnahme, die in Zellen des PTPN2-Mangels verstärkt wurde. Im Vergleich dazu wurde ACE2 Expression durch STAT1-Stummschaltung in diesen Zellen unterdrückt, wodurch gezeigt wurde, dass der PTPN2-Mangel die ACE2-Expression und den viralen Eintritt durch einen STAT1-abhängigen Mechanismus erhöht.

STAT1/3 sind PTPN2 -Substrate, die direkt durch dieses Protein dephosphoryliert werden; Daher kann die STAT -Hemmung den viralen Eintritt durch Regulierung der ACE2 -Spiegel verringern.

IBD -Patienten mit dem PTPN2 Funktionsverlust SNP RS1893217 Variante zeigte eine höhere ACE2-Transkriptions- und Translationsaktivität. Der VLP-Eintrag war auch bei diesen Personen im Vergleich zu Nicht-Träger höher.

JAK-STAT-Signal- und ACE2-Überexpression

Eine erhöhte ACE2-Expression in Zellen mit PTPN2-Mangel ist auf eine stärkere Signalübertragung im JAK-STAT-Weg als Reaktion auf entzündliche Zytokine wie IFN-γ zurückzuführen. Die Behandlung mit Tofacitinib, einem Pan-Jak-Inhibitor, kehrte diese Sequenz von Ereignissen in Zellen der PTPN2-Mangel um, was zu einer verringerten ACE2-Expression und einem viralen Eintritt führte.

Es gab keine Änderung der löslichen ACE2 -Spiegel, was darauf hinweist, dass das virale Absatz oder die Freigabe nicht betroffen war. Diese Effekte wurden sowohl in intestinalen als auch in respiratorischen Epithelzellen beobachtet, die beide häufig während der SARS-CoV-2-Infektion betroffen sind. Daher kann die Behandlung mit Tofacitinib das Potenzial haben, den Viruseintritt an den primären Einstiegsstellen von SARS-COV-2 zu verringern.

Tofacitinib verringerte den viralen Eintritt sowohl in Variantenträgern als auch in Nichttrarrern, was darauf hindeutet, dass dieses Mittel die ACE2-Expression in Wirtszellen und nicht durch die Hemmung der ACE2-Freisetzung reduziert.

Unsere Ergebnisse entdecken einen neuen Risiko-Biomarker für eine erhöhte Expression des SARS-CoV-2-Rezeptors und des viralen Eintritts und identifizieren ein klinisch zugelassenes therapeutisches Mittel, um dieses Risiko zu mildern. ““

Quellen: