Der neue Quintuple -Agonist zeigt vielversprechend, um Fettleibigkeit und Typ -2 -Diabetes zu behandeln

In den letzten Jahren wurde viel Aufregung auf der neuen Klasse von Inkretinmedikamenten aufgebaut, zu denen der Glucagon-ähnliche Peptid-1-Inhibitor (einzelne Agonisten wie Semaglutid) und auch zwei Glukose-abhängige Insulinotrope-Polypeptid (GIP) und GLP-1-Rezeptoragonisten (dual-Agonisten wie Tirzepatid) gehören. Inzwischen wird Milliarden von Dollar in die Forschung eingegossen, um neue Medikamente gegen die Zubeheblichkeit zu entwickeln, die stärkere Wirkungen haben und gleichzeitig die Nebenwirkungsprofile minimieren.

Die Aufregung ist jedoch nicht nur auf bestehende Mono- und Dual-Agonisten beschränkt. In einer Sitzung auf der diesjährigen Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für die Studie von Diabetes in Wien, Österreich, Forschern wie Dr. Daniela Liskiewicz (Institut für Diabetes und Fettleibigkeit, Helmholtz Zentrum Münberg, Neuherberg, Deutschland und Deutschland für Diabetes (DZD), Münich, Münich, Münich, Münich, Münich, Munich, Munich.

Die untersuchte Verbindung wird als Quintuple-Agonist bezeichnet, da zusammen mit GLP-1R- und GIPR-Agonisten ein Molekül namens Lamifibrnor vorhanden ist, das 3 verschiedene Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren PPARs aktiviert-Allmehr in der Energieregulation-die Alpha-, Delta- und Gamma-Varianten (Isoforms). Somit gibt es insgesamt 5 Agonisten.

In der Präsentation erklärt Dr. Liskiewicz die kontinuierliche Entwicklung von GLP-1R/GIPR/Pan-PPAR-Quintuple-Agonisten.

Medikamente zur Verbesserung der metabolischen Dysfunktion von Fettleibigkeit, wobei der unimolekulare GLP-1R: GIPR-Co-Agagonismus als wirksamsten Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes entsteht. „

Dr. Daniela Liskiewicz, Institut für Diabetes und Fettleibigkeit, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Deutschland, und Deutsches Zentrum für Diabetesforschung, München, Deutschland

Ihre Mission ist es, die Stoffwechselvorteile von GLP-1R: GIPR-Co-Agonismus weiter zu verbessern, und Dr. Liskiewicz (von Timo Müllers Gruppe) meldet das Design und die präklinische Bewertung des neuartigen unimolekularen Quintuple-Agonisten. Dieses innovative Therapeutikum kombiniert die körpergewichtigen und blutglukosereduzierenden Wirkungen von GLP-1R: GIPR Co-Agonismus mit den Insulinsensibilisierungs- und Antidislipidemie-Eigenschaften (Blutfettnormalisierung) von PPAR-Agonismus.

Sie erklärt: „PPARs sind Masterregulatoren des Metabolismus, die in Schlüsselmetabolgeweben exprimiert werden. PPAR-γ-Antriebsfettdifferenzierung und Lipidspeicher und dadurch verbessert es die systemische Insulinsensitivität. PPAR-α (Alpha) wird in den Leber, Herz- und Muskeln hoch exprimiert. (Delta) wird in den Geweben des Gewebes ausdrücklich exprimiert. (Masld), zuvor als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bekannt und hat ein günstiges Sicherheitsprofil nachgewiesen.

Die gezielte Abgabe des Pan-Ppar-Agonisten ist auf Zellen beschränkt, die Rezeptoren für GIP oder GLP-1 exprimieren, was eine genaue Wirkung sicherstellt. Die Wissenschaft ist ziemlich komplex – PPARs sind Kernrezeptoren. GLP-1R und GIPR sind Zellmembranrezeptoren. Dank der Tatsache, dass es sich bei der Behandlung um ein einzelnes Molekül handelt, ist der Kernhormonligand (Lanifibranor) nicht über den ganzen Körper verteilt, sondern nur an Zellen, die die Zelloberflächenrezeptoren für GLP-1 und GIP exprimieren. Nach der Bindung an die GLP-1R / GIP-Rezeptoren tritt der Komplex in die Zelle ein und der PPAR-Agonist wird im Inneren freigesetzt, wo er in den Kern reisen kann, wo er seine Wirkung ausübt.

Diese frühe Arbeiten werden in Mausmodellen durchgeführt, um die Signaleigenschaften der neuen Verbindung zu testen. Der Quintuple-Agonist zeigt sowohl in einem diätinduzierten Fettleibigkeitsmodell als auch in einem genetisch induzierten Modell von Fettleibigkeit und Diabetes starke Wirkungen.

In vivo, der GLP-1: GIP: Panppar-Quintuple-Agonist zeigt eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu GLP-1: GIP oder Semaglutid bei der Verringerung des Körpergewichts, der Verringerung der Nahrungsaufnahme und der Verbesserung der Hyperglykämie bei Mäusen mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz. „Diese verstärkten Effekte ergeben sich aus den synergistischen Wirkungen von Inkretin- und PPAR -Wegen im Gehirn und im Fettgewebe“, erklärt Dr. Liskiewicz.

Sie kommt zu dem Schluss: „Der GLP-1: GIP: Panppar-Agonist ist signifikant wirksamer als GLP-1: GIP- oder Pan-Ppar-Agonist allein oder bei der Verringerung des Körpergewichts und der Verbesserung der Glukosekontrolle. basierend auf Ergebnissen aus klinischen Phase -II -Studien. „

Das Team wird bald weitere Daten zum Molekül veröffentlichen. Ein Datum der Prüfungen, die beim Menschen beginnen, muss noch entschieden werden.

Quellen: