Eine neue Gentherapie zeigt vielversprechend für eine lebenslange Behandlung von Hypophosphatasie

In den letzten 10 Jahren war die einzige wirksame Behandlung für die Hypophosphatasie (HPP) eine Enzymersatztherapie, die pro Woche durch Injektion drei bis sechs Mal abgegeben werden muss.

Es war ein enormer Erfolg und hat sich als lebensrettende Behandlung erwiesen. Viele Kinder, die sonst behandelt wurden, wären kurz nach der Geburt gestorben und können sich nun auf lange Leben freuen.

Es ist jedoch eine sehr invasive Behandlung. Einige Patienten haben Reaktionen von häufigen Injektionen und Abbruchbehandlung. Das hat uns motiviert, den nächsten Schritt bei der Behandlung dieser Krankheit zu finden. „

José Luis Millán, PhD, Professor im Programm Human Genetics bei Sanford Burnham Prebys

HPP – auch als weiche Knochenerkrankung bekannt – ist eine seltene vererbte Störung, die eine abnormale Entwicklung von Knochen und vorzeitigen Zähnenverlust verursacht. HPP -Schweregradbereiche. Mildere Fälle setzen die betroffenen Erwachsenen mit einem höheren Risiko für Knochenbrüche aus. Schwere Formen der Erkrankung verursachen eine lebensbedrohliche Erkrankung bei ungefähr einer pro 100.000 Lebendgeburten.

Derzeit werden die Patienten mit Injektionen von Asfotase Alfa behandelt, einer mineralisch zielgerichteten Form des fehlenden Enzyms, der als Gewebe-nichtspezifische alkalische Phosphatase (TNAP) bezeichnet wird. Diese von der FDA zugelassene Therapie basiert auf Milláns Jahrzehnten der Forschung zum TNAP-Enzym und auf den Studien seines Labors, die präklinische Sicherheit und Wirksamkeit zeigen.

„Wir glauben, dass die nächste Entwicklung bei der Behandlung von HPP eine Gentherapie sein wird, bei der eine einzelne injizierte Dosis eine lebenslange Behandlung für Patienten liefern wird“, sagte Millán.

In einem Papier, das am 12. Januar 2025 veröffentlicht wurde, in der Journal of Bone and Mineral ResearchDas Team und die Mitarbeiter von Millán haben früheren präklinischen Beweisen für die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gentherapie für HPP zusätzliches Gewicht hinzugefügt.

Die neue Studie konzentrierte sich auf AAV8-TNAP-D10, ein Virus, das dazu führte, dass sie keine Krankheit verursachen, sondern um ein Gen zu liefern, das das fehlende TNAP-Enzym produzieren und die Fehlbildung von Knochen und Zähnen umkehrt. Während frühere Untersuchungen im Millán-Labor die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes gezeigt hatten, soll die neue Untersuchung zukünftige klinische Studien informieren, indem verschiedene Dosierungen der Gentherapie, Tests bei männlichen und weiblichen Mäusen und Untersuchungen im frühen und späten Zeitpunkt aufgenommen wurden -Einsetzende Formen von HPP.

„Wir haben den viralen Vektor im Wesentlichen titriert, um zu zeigen, welche Dosis Wirksamkeit erreicht, ohne Nebenwirkungen wie Knöchellerkristalle in weichen Organen zu verursachen, die als ektopische Verkalkung bezeichnet werden“, sagte Millán. „Unsere Daten bieten einen klaren Ausgangspunkt für klinische Studien.“

Das Forschungsteam stellte auch einen unerwarteten Befund fest. Bei Mäusen, die eher als Erwachsene als für Säuglinge als erwachsene HPP entwickelt wurden, war die Gentherapie bei weiblichen Mäusen wirksamer, und bei Frauen wurden die Verbesserungen von Knochen und Zähnen mit einer niedrigeren Dosis der Behandlung erreicht.

Die Wissenschaftler verglichen dann den Ort einer neuen enzymatischen Aktivität, die durch die Gentherapie vorgebracht wurde. Bei erwachsenen weiblichen Mäusen mit spätem HPP trat die größte Aktivität im Gliedmaßen Muskel, dem Ort der Injektion des viralen Vektors, auf. Bei Männern wurde jedoch die meiste Aktivität in der Leber gefunden.

„Als ich die Daten zu diesem sexuellen Dimorphismus in der American Society for Knochen- und Mineralforschung in Toronto im vergangenen Jahr vorstellte, teilten mehrere Ärzte mit, dass dieses Phänomen bei Mäusen bekannt ist, aber bei nichtmenschlichen Primaten oder Menschen nicht auftritt“, sagte Millán. „Wir gehen nicht damit, dies in zukünftigen klinischen Studien zu sehen, aber jetzt werden diejenigen, die die Studien überwachen, der Möglichkeit bewusst sein.“

Mit viel präklinischen Forschung, die jetzt in der wissenschaftlichen Literatur eingerichtet wurde, ist der nächste Schritt für Millán und seine langjährigen Mitarbeiter – Dr. Takashi Shimada und Koichi Miyake von der Nippon Medical School in Japan-um sich mit einem Unternehmen zu beschäftigen, das AAV8-TNAP-D10 in klinische Studien einbringen kann. Millán konzentriert sich auch auf zukünftige Forschungen, um langfristige Komplikationen zu verstehen, mit denen Patienten mit HPP in den nächsten Jahrzehnten konfrontiert sind.

„Wir haben jetzt Patienten, die dank des Enzymersatzes und zukünftigen Therapien ein langes Leben führen werden, aber wir können nur die Skelettmineralisierung reparieren. Wir wissen System und anderswo.

„Das ist es, was mich gerade einnimmt. Wir müssen langfristige Probleme vorhersehen, bevor sie auftreten, damit wir darauf vorbereitet sein können, Patienten mit HPP während ihres gesamten Lebens zu helfen.“

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