Lipidsignaturen könnten eine personalisierte Behandlung bei Darmkrebs leiten

Darmkrebs, die zweithäufigste Ursache für krebsbedingten Tod, betrifft jedes Jahr fast 2 Millionen Menschen weltweit. Es wird hauptsächlich mit einer Chemotherapie behandelt, seine Wirksamkeit nimmt jedoch im Laufe der Zeit aufgrund der fortschreitenden Resistenz von Tumorzellen ab. Ein Team der Universität Genf (UNIGE) hat spezifische Veränderungen in bestimmten Lipiden in Krebszellen identifiziert, die gegen eine Chemotherapie resistent sind. Diese Lipidsignaturen könnten als prognostische Marker für das Verständnis der Resistenz gegen die Behandlung dienen und den Weg für personalisierte, gezielte Strategien zur Wiederherstellung der Arzneimittelempfindlichkeit ebnen. Dieses Werk wird in der veröffentlicht Internationales Journal of Molecular Sciences.

Jedes Jahr wird weltweit bei fast 2 Millionen Menschen Darmkrebs diagnostiziert. Bis 2040 könnte diese Zahl 3 Millionen überschreiten, was die Zahl der Todesfälle von 700.000 auf 1,6 Millionen erhöhen könnte. Diese schlechte Prognose resultiert aus der Krankheit, die häufig spät entdeckt wird, da die Symptome nicht sofort auftreten.

Die Behandlung in einem fortgeschrittenen Stadium basiert hauptsächlich auf einer Kombination von Chemotherapien, die Folfoxiri genannt werden. Es hat signifikante Nebenwirkungen und seine Wirksamkeit variiert stark von einem Individuum zum anderen. Vor allem Zellen, aus denen sich Tumoren zusammensetzen, werden allmählich unempfindlich und entwickeln schließlich Resistenz. Die Verhinderung oder Überwindung dieses Prozesses ist eine der größten Herausforderungen in der Onkologieforschung.

Eine Lipid „Signatur“

Das Team unter der Leitung von Prof. Patrycja Nowak-Sliwinska, außerordentlicher Professor an der School of Pharmaceutical Sciences an der UNIGE-Fakultät für Wissenschaft, hat mehrere Forschungsprojekte zu diesem Thema durchgeführt. Nach der Entwicklung von Arzneimittelkombinationen (2022), die diese Resistenz möglicherweise umgehen können, und dann künstliche Tumoren, um die Wirksamkeit von Behandlungen zu testen (2023), zeigte das Team, dass Krebszellen, die gegen Folfoxiri resistent sind, spezifische Veränderungen in bestimmten Lipiden aufweisen.

‚Die Identifizierung veränderter Lipidspezies könnte als potenzielle prognostische Marker für die Resistenz zur Chemotherapie dienen. Darüber hinaus kann das Verständnis dieser Veränderungen dazu beitragen, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln, um diesen Widerstand zu überwinden, und eine entscheidende Rolle bei der Wiederherstellung der Arzneimittelempfindlichkeit spielen.

Dr. George M. Ramzy, Forschungs- und Lehrstipendiat an der School of Pharmaceutical Sciences an der UNIGE -Fakultät für Wissenschaft und Erstautor der Studie

Um diese vielversprechenden Ergebnisse zu erzielen, arbeitete das Team von Prof. Nowak-Sliwinska mit der Gruppe unter der Leitung von Serge Rudaz zusammen, dem vollständigen Professor an der School of Pharmaceutical Sciences. Vier Krebszelllinien von vier Patienten wurden mit jeweils ein anderes genetisches Profil untersucht. Im Labor wurden einige dieser Zellen bis zu 60 Wochen lang Folfoxiri ausgesetzt, wobei die Zeit erforderlich ist, um Resistenz gegen die Behandlung zu entwickeln, wie in klinischen Umgebungen beobachtet. Ein weiterer Teil der Probe war unbehandelt. “ Wir analysierten und verglichen das als „Lipidom“ bekannte Lipidprofil der Krebszellen, die gegen diese Chemotherapie resistent waren, mit denen, die keine Behandlung erhalten hatten „, erklärt Prof. Patrycja Nowak-Sliwinska, der die Studie leitete.

Verwenden eines „internen“ Algorithmus

“ Ungemachtes Lipidprofiling wurde unter Verwendung von Flüssigchromatographie in Verbindung mit hochauflösenden Massenspektrometrie durchgeführt, um zwischen den verschiedenen Lipid-Unterarten zu unterscheiden „, erklärt Dr. Isabel Meister, Forschung und Unterricht in der School of Pharmaceutical Sciences an der UNIGE-Fakultät für Wissenschaft und Co-Author der Studie der Studie.

Für die Datenanalyse und Interpretation der verschiedenen Lipidveränderungen verwendete das Team einen speziell entwickelten Algorithmus, um gemeinsame und spezifische Variationen zwischen den Lipidomen von empfindlichen Zellen zu unterscheiden, die empfindlich und gegen Folfoxiri resistent sind. „Die hohe Dimensionalität der Daten und die verschiedenen Variabilitätsquellen in den lipidomischen Signaturen wurden mit einem Ansatz effizient behandelt, der experimentelle Design- und Faktoranalyse kombiniert“, erklärt Dr. Julien Bockard, Senior Dozent an der School of Pharmaceutical Sciences an der Unige -Fakultät.

Interindividuelle Variation

In einer ersten Zelllinie ergab diese Methode, dass Resistenz mit einer Zunahme von Triglyceriden und Cholesterinestern verbunden war. In den anderen drei Linien war es mit einer Zunahme der Phospholipide verbunden. “ Diese Unterschiede können durch die verschiedenen genetischen Profile jedes Individuums erklärt werden. Jeder Patient ist anders. Dies erklärt die Variabilität der Wirksamkeit von Behandlungen und damit die Bedeutung eines personalisierten Ansatzes “ George M. Ramzy.

Während diese Ergebnisse den Weg für personalisierte Behandlungsstrategien oder Behandlungen ebnen, die auf die Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie abzielen, sind sie in klinischen Umgebungen noch nicht anwendbar. Bevor sie diesen Schritt unternehmen, müssen sie direkt an frisch isolierten Tumorproben und nicht an Laborzelllinien getestet werden.

Quellen: