Neues System personalisiert Chemotherapiedosen für Krebspatienten

Wenn sich Krebspatienten einer Chemotherapie unterziehen, wird die Dosis der meisten Medikamente anhand der Körperoberfläche des Patienten berechnet. Dies wird geschätzt, indem die Größe und das Gewicht des Patienten in eine Gleichung aus dem Jahr 1916 eingefügt werden, die auf der Grundlage von Daten von nur neun Patienten formuliert wurde.

Diese vereinfachte Dosierung berücksichtigt keine anderen Faktoren und kann dazu führen, dass Patienten entweder zu viel oder zu wenig eines Arzneimittels erhalten. Infolgedessen kommt es bei einigen Patienten wahrscheinlich zu vermeidbaren Toxizitäten oder zu einem unzureichenden Nutzen der Chemotherapie, die sie erhalten.

Um die Dosierung der Chemotherapie genauer zu gestalten, haben MIT-Ingenieure einen alternativen Ansatz entwickelt, der es ermöglicht, die Dosis individuell an den Patienten anzupassen. Ihr System misst, wie viel Medikament sich im System des Patienten befindet, und diese Messungen werden in einen Controller eingespeist, der die Infusionsrate entsprechend anpassen kann.

Dieser Ansatz könnte dazu beitragen, Unterschiede in der Pharmakokinetik von Arzneimitteln auszugleichen, die durch die Körperzusammensetzung, die genetische Ausstattung, die durch Chemotherapie verursachte Toxizität der Organe, die die Arzneimittel verstoffwechseln, durch Wechselwirkungen mit anderen eingenommenen Medikamenten und Nahrungsmitteln sowie durch zirkadiane Schwankungen der für den Abbau verantwortlichen Enzyme verursacht werden Chemotherapeutika reduzieren, sagen die Forscher.

Wir sind davon überzeugt, dass wir die Fortschritte in unserem Verständnis der Metabolisierung von Arzneimitteln erkennen und technische Hilfsmittel zur Erleichterung einer personalisierten Dosierung einsetzen, um die Sicherheit und Wirksamkeit vieler Arzneimittel zu verbessern.“

Giovanni Traverso, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT, Gastroenterologe am Brigham and Women’s Hospital und leitender Autor der Studie

Louis DeRidder, ein MIT-Absolvent, ist der Hauptautor des Artikels, der heute in der Zeitschrift erscheint Med.

Kontinuierliche Überwachung

In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher auf ein Medikament namens 5-Fluorouracil, das unter anderem zur Behandlung von Darmkrebs eingesetzt wird. Das Medikament wird typischerweise über einen Zeitraum von 46 Stunden infundiert, und die Dosierung wird mithilfe einer Formel bestimmt, die auf der Größe und dem Gewicht des Patienten basiert und die geschätzte Körperoberfläche ergibt.

Dieser Ansatz berücksichtigt jedoch nicht Unterschiede in der Körperzusammensetzung, die sich darauf auswirken können, wie sich das Medikament im Körper ausbreitet, oder genetische Variationen, die Einfluss darauf haben, wie es verstoffwechselt wird. Diese Unterschiede können zu schädlichen Nebenwirkungen führen, wenn zu viel Medikament vorhanden ist. Wenn nicht genügend Medikament im Umlauf ist, kann es sein, dass der Tumor nicht wie erwartet abgetötet wird.

„Menschen mit der gleichen Körperoberfläche könnten sehr unterschiedliche Größen und Gewichte haben, könnten sehr unterschiedliche Muskelmassen oder Genetik haben, aber solange die Größe und das Gewicht, die in diese Gleichung einfließen, die gleiche Körperoberfläche ergeben, ist ihre Dosis identisch.“ „, sagt DeRidder, ein Doktorand im Studiengang Medizintechnik und Medizinische Physik im Rahmen des Harvard-MIT-Programms für Gesundheitswissenschaften und Technologie.

Ein weiterer Faktor, der die Arzneimittelmenge im Blutkreislauf zu einem bestimmten Zeitpunkt verändern kann, sind zirkadiane Schwankungen eines Enzyms namens Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), das 5-Fluorouracil abbaut. Die Expression von DPD wird, wie bei vielen anderen Enzymen im Körper, durch einen zirkadianen Rhythmus reguliert. Somit ist der Abbau von 5-FU durch DPD nicht konstant, sondern ändert sich je nach Tageszeit. Diese zirkadianen Rhythmen können im Verlauf einer Infusion zu zehnfachen Schwankungen der Menge an 5-Fluorouracil im Blutkreislauf eines Patienten führen.

„Anhand der Körperoberfläche zur Berechnung einer Chemotherapiedosis wissen wir, dass die Toxizität von 5-Fluorouracil-Chemotherapie bei zwei Menschen völlig unterschiedlich sein kann. Betrachtet man einen Patienten, kann es zu Behandlungszyklen mit minimaler Toxizität und dann zu einem Zyklus mit miserabler Toxizität kommen.“ Etwas hat sich in der Art und Weise geändert, wie dieser Patient die Chemotherapie von einem Zyklus zum nächsten verstoffwechselt hat. Unsere veraltete Dosierung erfasst diese Veränderung nicht, und die Patienten leiden darunter“, sagt Douglas Rubinson, klinischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute und Autor des Buches Papier.

Eine Möglichkeit, der Variabilität in der Pharmakokinetik der Chemotherapie entgegenzuwirken, ist eine Strategie namens therapeutische Arzneimittelüberwachung, bei der der Patient am Ende eines Behandlungszyklus eine Blutprobe abgibt. Nachdem diese Probe auf die Wirkstoffkonzentration analysiert wurde, kann die Dosierung bei Bedarf zu Beginn des nächsten Zyklus (normalerweise zwei Wochen später für 5-Fluorouracil) angepasst werden. Es hat sich gezeigt, dass dieser Ansatz zu besseren Ergebnissen für Patienten führt, er wird jedoch nicht häufig für Chemotherapien wie 5-Fluorouracil eingesetzt.

Die MIT-Forscher wollten eine ähnliche Art der Überwachung entwickeln, jedoch auf eine Weise, die automatisiert ist und eine Personalisierung von Medikamenten in Echtzeit ermöglicht, was zu besseren Ergebnissen für Patienten führen könnte. In ihrem „geschlossenen Regelkreis“ können die Medikamentenkonzentrationen kontinuierlich überwacht werden, und diese Informationen werden verwendet, um die Infusionsrate des Chemotherapeutikums automatisch anzupassen und die Dosis innerhalb des Zielbereichs zu halten. Ein solches geschlossenes Kreislaufsystem ermöglicht eine Personalisierung der Medikamentendosis auf eine Weise, die zirkadiane Rhythmusänderungen in den Konzentrationen von Medikamenten metabolisierenden Enzymen sowie alle Änderungen in der Pharmakokinetik des Patienten seit seiner letzten Behandlung berücksichtigt, wie z. B. eine durch Chemotherapie verursachte Toxizität die Organe, die die Medikamente verstoffwechseln.

Das von ihnen entwickelte neue System namens CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor) nutzt für jeden Schritt handelsübliche Geräte. Alle fünf Minuten werden Blutproben entnommen und schnell für die Analyse vorbereitet. Die Konzentration von 5-Fluorouracil im Blut wird gemessen und mit dem Zielbereich verglichen. Der Unterschied zwischen der Zielkonzentration und der gemessenen Konzentration wird in einen Steueralgorithmus eingegeben, der dann bei Bedarf die Infusionsrate anpasst, um die Dosis innerhalb des Konzentrationsbereichs zu halten, zwischen dem das Medikament wirksam und ungiftig ist.

„Wir haben ein System entwickelt, mit dem man die Konzentration des Medikaments ständig messen und die Infusionsrate entsprechend anpassen kann, um die Medikamentenkonzentration innerhalb des therapeutischen Fensters zu halten“, sagt DeRidder.

Schnelle Anpassung

In Tierversuchen stellten die Forscher fest, dass sie mit CLAUDIA die im Körper zirkulierende Medikamentenmenge in etwa 45 Prozent der Fälle im Zielbereich halten konnten. Bei Tieren, die eine Chemotherapie ohne CLAUDIA erhielten, blieben die Arzneimittelspiegel im Durchschnitt nur in 13 Prozent der Fälle im Zielbereich. In dieser Studie führten die Forscher keine Tests zur Wirksamkeit der Medikamentenkonzentrationen durch, es wird jedoch angenommen, dass die Beibehaltung der Konzentration innerhalb des Zielfensters zu besseren Ergebnissen und einer geringeren Toxizität führt.

CLAUDIA konnte die Dosis von 5-Fluorouracil auch dann im Zielbereich halten, wenn die Forscher ein Medikament verabreichten, das das DPD-Enzym hemmt. Bei Tieren, die diesen Inhibitor ohne kontinuierliche Überwachung und Anpassung erhielten, stiegen die 5-Fluorouracil-Spiegel um das Achtfache.

Für diese Demonstration führten die Forscher jeden Schritt des Prozesses manuell mit handelsüblichen Geräten durch. Sie planen nun jedoch, jeden Schritt zu automatisieren, sodass die Überwachung und Dosisanpassung ohne menschliches Eingreifen erfolgen kann.

Um die Arzneimittelkonzentrationen zu messen, verwendeten die Forscher Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Massenspektroskopie (HPLC-MS), eine Technik, die zum Nachweis nahezu aller Arten von Arzneimitteln angepasst werden konnte.

„Wir sehen eine Zukunft, in der wir CLAUDIA für jedes Medikament verwenden können, das die richtigen pharmakokinetischen Eigenschaften hat und mit HPLC-MS nachweisbar ist, und so die Personalisierung der Dosierung für viele verschiedene Medikamente ermöglichen“, sagt DeRidder.

Die Forschung wurde durch das Graduate Research Fellowship Program der National Science Foundation, ein MathWorks Fellowship, die Karl van Quaste Career Development Professorship des MIT, die MIT-Abteilung für Maschinenbau und das Bridge Project, eine Partnerschaft zwischen dem Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT, finanziert und das Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Weitere Autoren des Artikels sind Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen und Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M. Wolpin, David Trumper, Troy Quast und Robert Langer.

Quellen: