Neue Einblicke in die ADAR1 -Mechanismen könnten Autoimmun- und Krebstherapien revolutionieren

Ein von Yang Gao der Universität von Rice University geleitete Forschungsteam hat neue Erkenntnisse in die molekularen Mechanismen von ADAR1 entdeckt, einem Protein, das Ribonukleinsäure (RNA) reguliert, immunreaktionen. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Molekülzelle 17. März könnte neue Wege zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und zur Verbesserung der Krebsimmuntherapie eröffnen.

ADAR1 wandelt Adenosin in doppelsträngige RNA in Inosin um, was für die Verhinderung ungerechtfertigter Immunantworten wesentlich ist, doch die molekulare Grundlage dieser Bearbeitung war unklar geblieben. Durch detaillierte biochemische Profilerstellung und strukturelle Analyse fanden die Forscher, dass die Bearbeitungsaktivität von ADAR1 von RNA -Sequenz, Duplexlänge und Fehlanpassungen in der Nähe der Bearbeitungsstelle abhängt. Hochauflösende Strukturen von ADAR1, die an RNA gebunden sind, zeigen seine Mechanismen für RNA-Bindung, Substratauswahl und Dimerisierung.

Unsere Studie bietet ein umfassendes Verständnis dafür, wie ADAR1 RNA erkennt und verarbeitet. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für neuartige therapeutische Strategien, die auf ADAR1-bezogene Krankheiten abzielen. „

Yang Gao, Assistenzprofessor für Biosciences und ein Institut für Krebsprävention und Forschung in Texas (CPRIT)

ADAR1 -RNA -Bearbeitungsmechanismus

Die Forscher verwendeten biochemische und RNA-Sequenzierungsanalysen, um zu untersuchen, wie krankheitsassoziierte Mutationen die Funktion von ADAR1 beeinflussen, was zeigt, dass spezifische Mutationen die Bearbeitung kürzerer RNA-Duplexe beeinträchtigen. Die Ergebnisse könnten möglicherweise zu Defekten beitragen, die bei Autoimmunerkrankungen beobachtet werden. Diese Forschung unterstreicht die wesentliche Rolle der RNA-Bindungsdomäne 3, einem Schlüsselanteil von ADAR1, bei der Aufrechterhaltung der Aktivität und Stabilität des Proteins.

Darüber hinaus zeigten die hochauflösenden Strukturmodelle des Wissenschaftlers bisher unbekannte Wechselwirkungen zwischen ADAR1 und RNA. Diese Ergebnisse bieten einen Rahmen, um zu verstehen, wie ADAR1 -Mutationen zur Krankheit beitragen und wie die Bearbeitungsaktivität für den therapeutischen Nutzen moduliert werden kann.

Die Forscher sagten, sie hoffen, gezielte Behandlungen zu entwickeln, die die ADAR1 -Aktivität in Abhängigkeit vom Krankheitskontext durch Nutzung dieser Erkenntnisse verbessern oder hemmen. Dies könnte bei der Krebsimmuntherapie wertvoll sein, bei der die Manipulation von ADAR1 -Spiegeln die Fähigkeit des Immunsystems, Tumoren zu erkennen und anzugreifen, zu verbessern.

RNA-basierte Therapeutika

Das Verständnis der strukturellen und biochemischen Eigenschaften von ADAR1 könnte auch dazu beitragen, Arzneimittel zu entwerfen, die die RNA-Bearbeitung für spezifische therapeutische Ziele mit potenziellen Anwendungen in der Gentherapie und Präzisionsmedizin feinstimmen.

Darüber hinaus können die Ergebnisse der Studie die Arzneimittelentdeckungsbemühungen, die auf RNA-bindende Proteine ​​abzielen, im Großen und Ganzen beeinflussen.

„Unsere strukturellen Einblicke in ADAR1 bilden eine solide Grundlage für die Gestaltung kleiner Moleküle oder technischer Proteine, die die RNA -Bearbeitung in Krankheitsumgebungen modulieren können“, sagte Xiangyu Deng, ein Postdoktorand in GAOs Labor und Erstautor dieser Studie.

Zukünftige Anweisungen

Trotz seiner signifikanten Beiträge hat die Studie Einschränkungen wie die primäre Verwendung synthetischer RNA -Substrate, die möglicherweise die Komplexität natürlicher RNA -Strukturen in Zellen möglicherweise nicht vollständig widerspiegeln. Insgesamt fördert diese Forschung jedoch insbesondere unser Verständnis der molekularen Grundlagen der ADAR1-vermittelten RNA-Bearbeitung. Es bildet die Grundlage für die Entwicklung von RNA-zielgerichteten Therapien, die Behandlungen für Autoimmunerkrankungen, Krebs und andere Erkrankungen durch eine strukturelle und biochemische Roadmap verändern können.

„Während wir weiterhin die Funktion von ADAR1 in komplexeren biologischen Systemen untersuchen, hoffen wir, neue therapeutische Strategien aufzudecken, die seine RNA-Bearbeitungsfähigkeiten nutzen“, sagte Gao.

Zu den Mitautoren dieser Studie gehören Lina Sun, Rashmi Basavaraj und Yi-Lan Weng vom Center for Neurorgeneration am Houston Methodist Research Institute und Min Zhang und Jin Wang vom Verna und der Marrs McLean Department of Biochemistry und der molekularen Pharmakologie am Baylor College of Medicine. Die Forschung wurde von der Welch Foundation, CPRIT, dem Rice Startup Fund und den National Institutes of Health unterstützt.

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