تظهر الدراسة كيف يؤدي DKK3 إلى تحول خلايا العضلات الملساء في تمدد الأوعية الدموية الأبهري

تظهر الدراسة كيف يؤدي DKK3 إلى تحول خلايا العضلات الملساء في تمدد الأوعية الدموية الأبهري

خلفية

تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني (AAA) هو مرض الأوعية الدموية الذي يهدد الحياة ويؤثر في المقام الأول على كبار السن من الرجال. غالبًا ما يتطور دون أعراض، لكن تمزق تمدد الأوعية الدموية يمكن أن يؤدي بسرعة إلى الوفاة. لا توجد حاليًا أي علاجات دوائية فعالة متاحة لوقف أو عكس تقدم مرض AAA. وقد سلطت الدراسات السابقة الضوء على التبديل المظهري لخلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs) كحدث رئيسي في التسبب في AAA، على الرغم من أن الآليات الجزيئية التي تتحكم في هذه العملية لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. على وجه الخصوص، تم ربط البروتين السكري المفرز DKK3 مؤخرًا بالعديد من أمراض القلب والأوعية الدموية، حيث يؤثر على تجديد الأنسجة وينظم البروتينات المعدنية المصفوفية (MMPs). ومع ذلك، فإن الدور المحتمل والمساهمة الآلية لـ DKK3 في AAA لم تكن واضحة بعد.

تقدم البحث

لمراقبة تغييرات DKK3 أثناء تطوير AAA وتوضيح دورها الوظيفي وآلياتها الأساسية، بدأت فرق البروفيسور المشارك باوكي يو، والبروفيسور أيجوان تشو من كلية الطب الأساسية بجامعة العاصمة الطبية والبروفيسور تشينغبو شو من المستشفى الأول التابع لكلية الطب بجامعة تشجيانغ، تعاونًا مكثفًا. لاحظ الباحثون تحولًا في مجموعات VSMC الفرعية في AAA، والتي تتميز بانخفاض في VSMCs المقلصة وتوسيع VSMCs المعدلة مع تعبير DKK3 العالي. تم تنظيم DKK3 بشكل كبير في أنسجة تمدد الأوعية الدموية الأبهري وكان موضعيًا في الغالب في VSMCs.

في نموذج الفأر الناجم عن الأنجيوتنسين II (Ang II) لـ AAA، أدى كل من خروج DKK3 الجهازي وضربة قاضية DKK3 الخاصة بـ VSMC إلى إضعاف توسع الأبهر بشكل كبير، وتقليل معدلات حدوث وتمزق AAA، وقمع تدهور الإيلاستين. ميكانيكيًا، حافظ نقص DKK3 على النمط الظاهري الانقباضي لـ VSMCs، وتعبير MMP المنظم، وزيادة انقباض VSMC. علاوة على ذلك، عكست الضربة القاضية DKK3 القمع الناجم عن Ang II لإشارات TGF-، وزيادة تعبير TGFβ3، وتعزيز الفسفرة Smad2 / 3. كشف المزيد من التحقيقات أن DKK3 يعدل مسار إشارات TGF-β-Smad2/3 من خلال عامل النسخ ATF6. أدت ضربة قاضية لـ ATF6 إلى زيادة مستويات TGFβ3 وعلامات الانقباض VSMC، في حين أن العلاج باستخدام ناهض ATF6 AA147 يقاوم تأثيرات نقص DKK3 ويعزز تبديل النمط الظاهري لـ VSMC.

توضح هذه الدراسة أن DKK3 يعزز تقدم AAA من خلال مسار إشارات TGFβ3-Smad2/3 بوساطة ATF6، وبالتالي تحويل النمط الظاهري VSMC إلى حالة اصطناعية، وزيادة إنتاج MMP، وتسريع تدهور الإيلاستين. تحدد هذه النتائج DKK3 كهدف علاجي محتمل للحفاظ على توازن VSMC في AAA.

الآفاق المستقبلية

يعتمد العلاج السريري الحالي لـ AAA بشكل أساسي على التدخل الجراحي، مع عدم توفر علاجات دوائية فعالة لعكس تطور المرض. تسلط هذه الدراسة الضوء على آلية جديدة يعمل من خلالها DKK3 على تعزيز AAA عبر محور ATF6-TGFβ3-Smad2/3، وبالتالي تنظيم التحول الظاهري لـ VSMC. وبالتالي فإن تثبيط أو حصار DKK3 يمكن أن يمثل استراتيجية علاجية واعدة لـ AAA. هذه النتائج لا توسع فهمنا لإمراض AAA فحسب، بل تشير أيضًا إلى أن DKK3 هو علامة حيوية تشخيصية محتملة وهدف علاجي.

مصادر: