Проучване показва как DKK3 предизвиква трансформация на гладкомускулни клетки при аортни аневризми

Проучване показва как DKK3 предизвиква трансформация на гладкомускулни клетки при аортни аневризми

фон

Аневризмата на коремната аорта (AAA) е животозастрашаващо съдово заболяване, което засяга предимно по-възрастните мъже. Често се развива безсимптомно, но руптурата на аневризма може бързо да доведе до смърт. Понастоящем няма налични ефективни фармакологични терапии за спиране или обръщане на прогресията на AAA. Предишни проучвания подчертаха фенотипното превключване на васкуларните гладкомускулни клетки (VSMCs) като централно събитие в патогенезата на AAA, въпреки че молекулярните механизми, контролиращи този процес, все още не са напълно разбрани. По-специално, секретираният гликопротеин DKK3 наскоро беше свързан с няколко сърдечно-съдови заболявания, където той влияе върху регенерацията на тъканите и регулира матричните металопротеинази (MMP). Въпреки това възможната роля и механичният принос на DKK3 в AAA все още не са ясни.

Напредък на изследванията

За да наблюдават промените на DKK3 по време на разработването на AAA и да изяснят неговата функционална роля и основните механизми, екипите на доц. Baoqi Yu, проф. Aijuan Qu от Основния медицински колеж на Столичния медицински университет и проф. Qingbo Xu от Първата свързана болница на Медицинския факултет на университета Zhejiang започнаха интензивно сътрудничество. Изследователите отбелязват промяна в субпопулациите на VSMC в AAA, характеризираща се с намаляване на контрактилните VSMC и разширяване на модулирани VSMC с висока експресия на DKK3. DKK3 беше значително повишен в тъканите на аортна аневризма и предимно локализиран в VSMCs.

В индуциран от ангиотензин II (Ang II) миши модел на ААА, както системният DKK3 нокаут, така и VSMC-специфичният DKK3 нокдаун значително отслабват аортната дилатация, намаляват честотата и честотата на разкъсване на ААА и потискат разграждането на еластин. Механично, дефицитът на DKK3 поддържа контрактилния фенотип на VSMCs, намалява експресията на MMP и повишава VSMC контрактилитета. Освен това, нокаутът на DKK3 обърна индуцираното от Ang II потискане на TGF-β сигнализирането, повиши TGFβ3 експресията и насърчи Smad2/3 фосфорилирането. Допълнително изследване разкри, че DKK3 модулира сигналния път на TGF-β-Smad2/3 чрез транскрипционния фактор ATF6. Нокдаунът на ATF6 повишава нивата на TGFβ3 и VSMC контрактилните маркери, докато лечението с ATF6 агониста AA147 противодейства на ефектите от дефицита на DKK3 и насърчава превключването на VSMC фенотипа.

Това проучване показва, че DKK3 насърчава прогресията на AAA чрез ATF6-медиирания TGFβ3-Smad2/3 сигнален път, като по този начин превключва VSMC фенотипа към синтетично състояние, увеличава производството на MMP и ускорява разграждането на еластин. Тези резултати идентифицират DKK3 като потенциална терапевтична цел за поддържане на VSMC хомеостаза в AAA.

Бъдещи перспективи

Текущото клинично лечение на ААА разчита предимно на хирургична интервенция, без налични ефективни лекарствени терапии за обръщане на прогресията на заболяването. Това изследване осветява нов механизъм, чрез който DKK3 насърчава AAA чрез оста ATF6-TGFβ3-Smad2/3, като по този начин регулира фенотипната трансформация на VSMC. Следователно инхибирането или блокирането на DKK3 може да представлява обещаваща терапевтична стратегия за AAA. Тези резултати не само разширяват нашето разбиране за патогенезата на ААА, но също така предполагат, че DKK3 е потенциален диагностичен биомаркер и терапевтична цел.

източници: