Studie ukazuje, jak DKK3 spouští transformaci buněk hladkého svalstva u aneuryzmat aorty

Studie ukazuje, jak DKK3 spouští transformaci buněk hladkého svalstva u aneuryzmat aorty

pozadí

Aneuryzma břišní aorty (AAA) je život ohrožující cévní onemocnění, které postihuje především starší muže. Často se vyvíjí asymptomaticky, ale prasknutí aneuryzmatu může rychle vést ke smrti. V současné době nejsou k dispozici žádné účinné farmakologické terapie, které by zastavily nebo zvrátily progresi AAA. Předchozí studie zdůraznily fenotypovou změnu buněk vaskulárního hladkého svalstva (VSMC) jako centrální událost v patogenezi AAA, ačkoli molekulární mechanismy řídící tento proces stále nejsou zcela pochopeny. Zejména secernovaný glykoprotein DKK3 byl v poslední době spojován s několika kardiovaskulárními onemocněními, kde ovlivňuje regeneraci tkání a upreguluje matrixové metaloproteinázy (MMP). Možná role a mechanický přínos DKK3 v AAA však dosud nebyly jasné.

Průběh výzkumu

Aby bylo možné pozorovat změny DKK3 během vývoje AAA a objasnit jeho funkční roli a základní mechanismy, týmy Associate Prof. Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu ze Základní lékařské fakulty Capital Medical University a Prof. Qingbo Xu z First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine zahájily intenzivní spolupráci. Výzkumníci zaznamenali posun v subpopulacích VSMC v AAA, charakterizovaný poklesem kontraktilních VSMC a expanzí modulovaných VSMC s vysokou expresí DKK3. DKK3 byl významně upregulován ve tkáních aneuryzmatu aorty a převážně lokalizován ve VSMC.

V angiotensinem II (Ang II)-indukovaném myším modelu AAA, jak systémový knockout DKK3, tak i knockdown DKK3 specifický pro VSMC významně zmírnily dilataci aorty, snížily výskyt a míru ruptury AAA a potlačily degradaci elastinu. Mechanicky deficit DKK3 udržoval kontraktilní fenotyp VSMC, snižoval expresi MMP a zvyšoval kontraktilitu VSMC. Kromě toho knockout DKK3 zvrátil Ang II-indukovanou supresi signalizace TGF-p, zvýšil expresi TGFp3 a podpořil fosforylaci Smad2/3. Další výzkum odhalil, že DKK3 moduluje signální dráhu TGF-β-Smad2/3 prostřednictvím transkripčního faktoru ATF6. Knockdown ATF6 zvýšil hladiny TGFp3 a kontraktilní markery VSMC, zatímco léčba agonistou ATF6 AA147 působila proti účinkům deficitu DKK3 a podpořila změnu fenotypu VSMC.

Tato studie ukazuje, že DKK3 podporuje progresi AAA prostřednictvím signální dráhy TGFβ3-Smad2/3 zprostředkované ATF6, čímž přepíná fenotyp VSMC do syntetického stavu, zvyšuje produkci MMP a urychluje degradaci elastinu. Tyto výsledky identifikují DKK3 jako potenciální terapeutický cíl pro udržení homeostázy VSMC v AAA.

Vyhlídky do budoucna

Současná klinická léčba AAA se opírá především o chirurgický zákrok, přičemž nejsou k dispozici žádné účinné lékové terapie, které by zvrátily progresi onemocnění. Tato studie osvětluje nový mechanismus, kterým DKK3 podporuje AAA prostřednictvím osy ATF6-TGFp3-Smad2/3, čímž reguluje fenotypovou transformaci VSMC. Inhibice nebo blokáda DKK3 by proto mohla představovat slibnou terapeutickou strategii pro AAA. Tyto výsledky nejen rozšiřují naše chápání patogeneze AAA, ale také naznačují, že DKK3 je potenciálním diagnostickým biomarkerem a terapeutickým cílem.

Zdroje: