Undersøgelse viser, hvordan DKK3 udløser transformation af glatte muskelceller i aortaaneurismer

Undersøgelse viser, hvordan DKK3 udløser transformation af glatte muskelceller i aortaaneurismer

baggrund

Abdominal aortaaneurisme (AAA) er en livstruende karsygdom, der primært rammer ældre mænd. Det udvikler sig ofte asymptomatisk, men en aneurismesprængning kan hurtigt føre til døden. Der findes i øjeblikket ingen effektive farmakologiske terapier til at standse eller vende udviklingen af ​​AAA. Tidligere undersøgelser har fremhævet den fænotypiske skift af vaskulære glatte muskelceller (VSMC'er) som en central begivenhed i AAA-patogenese, selvom de molekylære mekanismer, der styrer denne proces, stadig er ufuldstændigt forstået. Især det udskilte glykoprotein DKK3 er for nylig blevet forbundet med flere hjerte-kar-sygdomme, hvor det påvirker vævsregenerering og opregulerer matrix metalloproteinaser (MMP'er). Den mulige rolle og det mekanistiske bidrag på DKK3 i AAA var dog endnu ikke klarlagt.

Forskningsfremskridt

For at observere ændringerne på DKK3 under udvikling af AAA og belyse dens funktionelle rolle og underliggende mekanismer, indledte teams af Associate Prof. Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu fra Basic Medical College of Capital Medical University og Prof. Qingbo Xu fra First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine et intensivt samarbejde. Forskerne bemærkede et skift i VSMC-subpopulationer i AAA, karakteriseret ved et fald i kontraktile VSMC'er og en udvidelse af modulerede VSMC'er med høj DKK3-ekspression. DKK3 var signifikant opreguleret i aortaaneurismevæv og overvejende lokaliseret i VSMC'er.

I en angiotensin II (Ang II)-induceret musemodel af AAA, svækkede både systemisk DKK3 knockout og VSMC-specifik DKK3 knockdown aortadilatation signifikant, reducerede forekomsten og rupturhastigheden af ​​AAA og undertrykte elastinnedbrydning. Mekanistisk opretholdt DKK3-mangel den kontraktile fænotype af VSMC'er, nedregulerede MMP-ekspression og øgede VSMC-kontraktilitet. Endvidere vendte DKK3 knockout Ang II-induceret undertrykkelse af TGF-β-signalering, øgede TGFβ3-ekspression og fremmede Smad2/3-phosphorylering. Yderligere undersøgelser viste, at DKK3 modulerer TGF-β-Smad2/3 signalvejen gennem transkriptionsfaktoren ATF6. Knockdown af ATF6 øgede TGFβ3-niveauer og VSMC kontraktile markører, hvorimod behandling med ATF6-agonisten AA147 modvirkede virkningerne af DKK3-mangel og fremmede VSMC-fænotypeskift.

Denne undersøgelse viser, at DKK3 fremmer AAA-progression gennem den ATF6-medierede TGFβ3-Smad2/3-signalvej og derved skifter VSMC-fænotypen til en syntetisk tilstand, øger MMP-produktionen og accelererer elastin-nedbrydning. Disse resultater identificerer DKK3 som et potentielt terapeutisk mål for opretholdelse af VSMC-homeostase i AAA.

Fremtidsudsigter

Nuværende klinisk behandling af AAA er primært afhængig af kirurgisk indgreb, uden effektive lægemiddelterapier til rådighed til at vende sygdomsprogression. Denne undersøgelse belyser en ny mekanisme, hvorved DKK3 fremmer AAA via ATF6-TGFβ3-Smad2/3 aksen og derved regulerer VSMC fænotypisk transformation. Hæmning eller blokade af DKK3 kunne derfor repræsentere en lovende terapeutisk strategi for AAA. Disse resultater udvider ikke kun vores forståelse af AAA-patogenese, men antyder også, at DKK3 er en potentiel diagnostisk biomarkør og terapeutisk mål.

Kilder: