Μελέτη δείχνει πώς το DKK3 ενεργοποιεί τον μετασχηματισμό των λείων μυϊκών κυττάρων σε ανευρύσματα αορτής

Μελέτη δείχνει πώς το DKK3 ενεργοποιεί τον μετασχηματισμό των λείων μυϊκών κυττάρων σε ανευρύσματα αορτής

φόντο

Το ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής (ΑΑΑ) είναι μια απειλητική για τη ζωή αγγειακή νόσος που επηρεάζει κυρίως τους ηλικιωμένους άνδρες. Συχνά αναπτύσσεται ασυμπτωματικά, αλλά μια ρήξη ανευρύσματος μπορεί γρήγορα να οδηγήσει σε θάνατο. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιμες αποτελεσματικές φαρμακολογικές θεραπείες για την αναστολή ή την αναστροφή της εξέλιξης της ΑΑΑ. Προηγούμενες μελέτες έχουν επισημάνει τη φαινοτυπική αλλαγή των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) ως κεντρικό γεγονός στην παθογένεση των ΑΑΑ, αν και οι μοριακοί μηχανισμοί που ελέγχουν αυτή τη διαδικασία δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί. Συγκεκριμένα, η εκκρινόμενη γλυκοπρωτεΐνη DKK3 έχει πρόσφατα συνδεθεί με αρκετές καρδιαγγειακές παθήσεις, όπου επηρεάζει την αναγέννηση των ιστών και ρυθμίζει προς τα πάνω τις μεταλλοπρωτεϊνάσες της μήτρας (MMPs). Ωστόσο, ο πιθανός ρόλος και η μηχανιστική συνεισφορά του DKK3 στο ΑΑΑ δεν ήταν ακόμη σαφείς.

Ερευνητική πρόοδος

Για να παρατηρήσουν τις αλλαγές του DKK3 κατά την ανάπτυξη του ΑΑΑ και να αποσαφηνίσουν τον λειτουργικό του ρόλο και τους υποκείμενους μηχανισμούς, οι ομάδες του Αναπληρωτή Καθηγητή Baoqi Yu, του Καθ. Aijuan Qu από το Basic Medical College of Capital Medical University και του καθηγητή Qingbo Xu από το First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine ξεκίνησαν μια εντατική συνεργασία. Οι ερευνητές παρατήρησαν μια μετατόπιση στους υποπληθυσμούς VSMC στο ΑΑΑ, που χαρακτηρίζεται από μείωση των συσταλτικών VSMC και επέκταση των διαμορφωμένων VSMC με υψηλή έκφραση DKK3. Η DKK3 ρυθμίστηκε σημαντικά προς τα πάνω στους ιστούς του αορτικού ανευρύσματος και εντοπίστηκε κυρίως στα VSMC.

Σε ένα μοντέλο ποντικού ΑΑΑ που επάγεται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ (Ang II), τόσο το συστημικό νοκ-άουτ DKK3 όσο και το ειδικό για το VSMC knockdown DKK3 εξασθένησαν σημαντικά τη διάταση της αορτής, μείωσαν τη συχνότητα εμφάνισης και ρήξης του ΑΑΑ και κατέστειλαν την υποβάθμιση της ελαστίνης. Μηχανιστικά, η ανεπάρκεια DKK3 διατήρησε τον συσταλτικό φαινότυπο των VSMCs, μείωσε την έκφραση MMP και αύξησε τη συσταλτικότητα του VSMC. Επιπλέον, το νοκ-άουτ DKK3 ανέστρεψε την επαγόμενη από το Ang II καταστολή της σηματοδότησης του TGF-β, αύξησε την έκφραση του TGFβ3 και προώθησε τη φωσφορυλίωση Smad2/3. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι το DKK3 ρυθμίζει το μονοπάτι σηματοδότησης TGF-β-Smad2/3 μέσω του παράγοντα μεταγραφής ATF6. Η μείωση του ATF6 αύξησε τα επίπεδα του TGFβ3 και τους συσταλτικούς δείκτες VSMC, ενώ η θεραπεία με τον αγωνιστή ATF6 AA147 εξουδετέρωσε τις επιπτώσεις της ανεπάρκειας DKK3 και προώθησε την αλλαγή φαινοτύπου VSMC.

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το DKK3 προάγει την εξέλιξη του ΑΑΑ μέσω της οδού σηματοδότησης TGFβ3-Smad2/3 με τη μεσολάβηση ATF6, μετατρέποντας έτσι τον φαινότυπο VSMC σε συνθετική κατάσταση, αυξάνοντας την παραγωγή MMP και επιταχύνοντας την αποικοδόμηση ελαστίνης. Αυτά τα αποτελέσματα προσδιορίζουν το DKK3 ως έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για τη διατήρηση της ομοιόστασης VSMC σε ΑΑΑ.

Μελλοντικές προοπτικές

Η τρέχουσα κλινική θεραπεία της ΑΑΑ βασίζεται κυρίως στη χειρουργική παρέμβαση, χωρίς να υπάρχουν διαθέσιμες αποτελεσματικές φαρμακευτικές θεραπείες για την αναστροφή της εξέλιξης της νόσου. Αυτή η μελέτη φωτίζει έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο το DKK3 προάγει το ΑΑΑ μέσω του άξονα ATF6-TGFβ3-Smad2/3, ρυθμίζοντας έτσι τον φαινοτυπικό μετασχηματισμό VSMC. Η αναστολή ή ο αποκλεισμός του DKK3 θα μπορούσε επομένως να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για το ΑΑΑ. Αυτά τα αποτελέσματα όχι μόνο επεκτείνουν την κατανόησή μας για την παθογένεση των ΑΑΑ αλλά υποδηλώνουν επίσης ότι το DKK3 είναι ένας πιθανός διαγνωστικός βιοδείκτης και θεραπευτικός στόχος.

Πηγές: