Un estudio muestra cómo DKK3 desencadena la transformación de las células del músculo liso en los aneurismas aórticos

Un estudio muestra cómo DKK3 desencadena la transformación de las células del músculo liso en los aneurismas aórticos

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El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad vascular potencialmente mortal que afecta principalmente a hombres mayores. A menudo se desarrolla de forma asintomática, pero la rotura de un aneurisma puede provocar rápidamente la muerte. Actualmente no existen terapias farmacológicas eficaces disponibles para detener o revertir la progresión del AAA. Estudios anteriores han destacado el cambio fenotípico de las células del músculo liso vascular (VSMC) como un evento central en la patogénesis del AAA, aunque los mecanismos moleculares que controlan este proceso aún no se comprenden completamente. En particular, la glicoproteína DKK3 secretada se ha relacionado recientemente con varias enfermedades cardiovasculares, donde influye en la regeneración de tejidos y regula positivamente las metaloproteinasas de matriz (MMP). Sin embargo, el posible papel y la contribución mecánica de DKK3 en AAA aún no estaban claros.

Progreso de la investigación

Para observar los cambios de DKK3 durante el desarrollo de AAA y dilucidar su papel funcional y sus mecanismos subyacentes, los equipos del Prof. Asociado Baoqi Yu, el Prof. Aijuan Qu de la Facultad de Medicina Básica de la Universidad Médica Capital y el Prof. Qingbo Xu del Primer Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang comenzaron una colaboración intensiva. Los investigadores observaron un cambio en las subpoblaciones de VSMC en AAA, caracterizado por una disminución de las VSMC contráctiles y una expansión de las VSMC moduladas con alta expresión de DKK3. DKK3 estaba significativamente regulado positivamente en los tejidos del aneurisma aórtico y predominantemente localizado en las VSMC.

En un modelo de ratón de AAA inducido por angiotensina II (Ang II), tanto la desactivación sistémica de DKK3 como la desactivación de DKK3 específica de VSMC atenuaron significativamente la dilatación aórtica, redujeron la incidencia y las tasas de ruptura de AAA y suprimieron la degradación de elastina. Mecánicamente, la deficiencia de DKK3 mantuvo el fenotipo contráctil de las VSMC, disminuyó la expresión de MMP y aumentó la contractilidad de las VSMC. Además, la eliminación de DKK3 revirtió la supresión de la señalización de TGF-β inducida por Ang II, aumentó la expresión de TGFβ3 y promovió la fosforilación de Smad2/3. Investigaciones adicionales revelaron que DKK3 modula la vía de señalización TGF-β-Smad2/3 a través del factor de transcripción ATF6. La eliminación de ATF6 aumentó los niveles de TGFβ3 y los marcadores contráctiles de VSMC, mientras que el tratamiento con el agonista de ATF6 AA147 contrarrestó los efectos de la deficiencia de DKK3 y promovió el cambio de fenotipo de VSMC.

Este estudio muestra que DKK3 promueve la progresión del AAA a través de la vía de señalización TGFβ3-Smad2/3 mediada por ATF6, cambiando así el fenotipo de VSMC a un estado sintético, aumentando la producción de MMP y acelerando la degradación de la elastina. Estos resultados identifican a DKK3 como un objetivo terapéutico potencial para mantener la homeostasis de las VSMC en AAA.

Perspectivas de futuro

El tratamiento clínico actual del AAA se basa principalmente en la intervención quirúrgica, sin que existan tratamientos farmacológicos eficaces disponibles para revertir la progresión de la enfermedad. Este estudio arroja luz sobre un nuevo mecanismo por el cual DKK3 promueve AAA a través del eje ATF6-TGFβ3-Smad2/3, regulando así la transformación fenotípica de VSMC. Por tanto, la inhibición o el bloqueo de DKK3 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para el AAA. Estos resultados no solo amplían nuestra comprensión de la patogénesis del AAA, sino que también sugieren que DKK3 es un posible biomarcador de diagnóstico y una diana terapéutica.

Fuentes: