Uuring näitab, kuidas DKK3 käivitab aordi aneurüsmides silelihasrakkude transformatsiooni

Uuring näitab, kuidas DKK3 käivitab aordi aneurüsmides silelihasrakkude transformatsiooni

taustal

Kõhuaordi aneurüsm (AAA) on eluohtlik vaskulaarne haigus, mis mõjutab peamiselt vanemaid mehi. Sageli areneb see asümptomaatiliselt, kuid aneurüsmi rebend võib kiiresti lõppeda surmaga. Praegu puuduvad tõhusad farmakoloogilised ravimeetodid AAA progresseerumise peatamiseks või tagasipööramiseks. Varasemad uuringud on tõstnud esile veresoonte silelihasrakkude (VSMC) fenotüübilise ülemineku kui AAA patogeneesi keskse sündmuse, kuigi seda protsessi kontrollivad molekulaarsed mehhanismid on endiselt ebatäielikult mõistetavad. Eelkõige on sekreteeritud glükoproteiin DKK3 hiljuti seostatud mitmete südame-veresoonkonna haigustega, kus see mõjutab kudede regeneratsiooni ja reguleerib maatriksi metalloproteinaase (MMP) üles. DKK3 võimalik roll ja mehhaaniline panus AAA-s polnud aga veel selged.

Teadustöö edenemine

DKK3 muutuste jälgimiseks AAA arendamise ajal ning selle funktsionaalse rolli ja aluseks olevate mehhanismide selgitamiseks alustasid meeskonnad dotsent Baoqi Yu, prof Aijuan Qu pealinna meditsiiniülikooli meditsiinilise põhikolledžist ja prof Qingbo Xu Zhejiangi ülikooli meditsiinikooli esimesest sidushaiglast tihedat koostööd. Teadlased märkisid VSMC alampopulatsioonide nihet AAA-s, mida iseloomustab kontraktiilsete VSMC-de vähenemine ja kõrge DKK3 ekspressiooniga moduleeritud VSMC-de laienemine. DKK3 oli aordi aneurüsmi kudedes oluliselt ülesreguleeritud ja paiknes valdavalt VSMC-des.

Angiotensiin II (Ang II) poolt indutseeritud AAA hiiremudelis nõrgendasid nii süsteemne DKK3 väljatõrjumine kui ka VSMC-spetsiifiline DKK3 väljalangemine oluliselt aordi laienemist, vähendas AAA esinemissagedust ja rebenemise määra ning pärssis elastiini lagunemist. Mehhaaniliselt säilitas DKK3 puudulikkus VSMC-de kontraktiilset fenotüüpi, vähendas MMP ekspressiooni ja suurendas VSMC kontraktiilsust. Lisaks muutis DKK3 knockout ümber Ang II poolt indutseeritud TGF-β signaaliülekande supressiooni, suurendas TGFβ3 ekspressiooni ja soodustas Smad2/3 fosforüülimist. Edasine uurimine näitas, et DKK3 moduleerib TGF-β-Smad2/3 signaalirada läbi transkriptsioonifaktori ATF6. ATF6 hävitamine suurendas TGFβ3 taset ja VSMC kontraktiilseid markereid, samas kui ravi ATF6 agonistiga AA147 neutraliseeris DKK3 puudulikkuse mõjud ja soodustas VSMC fenotüübi vahetamist.

See uuring näitab, et DKK3 soodustab AAA progresseerumist ATF6-vahendatud TGFβ3-Smad2/3 signaaliraja kaudu, lülitades seeläbi VSMC fenotüübi sünteetilisesse olekusse, suurendades MMP tootmist ja kiirendades elastiini lagunemist. Need tulemused tuvastavad DKK3 potentsiaalse terapeutilise sihtmärgina VSMC homöostaasi säilitamiseks AAA-s.

Tuleviku väljavaated

Praegune AAA kliiniline ravi tugineb peamiselt kirurgilisele sekkumisele, kusjuures haiguse progresseerumise peatamiseks puuduvad tõhusad ravimteraapiad. See uuring valgustab uudset mehhanismi, mille abil DKK3 soodustab AAA-d ATF6-TGFβ3-Smad2/3 telje kaudu, reguleerides seeläbi VSMC fenotüübilist transformatsiooni. DKK3 inhibeerimine või blokeerimine võib seetõttu olla AAA jaoks paljulubav terapeutiline strateegia. Need tulemused mitte ainult ei laienda meie arusaama AAA patogeneesist, vaid viitavad ka sellele, et DKK3 on potentsiaalne diagnostiline biomarker ja terapeutiline sihtmärk.

Allikad: