Tutkimus osoittaa, kuinka DKK3 laukaisee sileän lihassolun transformaation aortan aneurysmoissa

Tutkimus osoittaa, kuinka DKK3 laukaisee sileän lihassolun transformaation aortan aneurysmoissa

tausta

Vatsa-aortan aneurysma (AAA) on henkeä uhkaava verisuonisairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti iäkkäisiin miehiin. Se kehittyy usein oireettomasti, mutta aneurysman repeämä voi nopeasti johtaa kuolemaan. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tehokkaita farmakologisia hoitoja AAA:n etenemisen pysäyttämiseksi tai kääntämiseksi. Aiemmat tutkimukset ovat korostaneet verisuonten sileälihassolujen (VSMC) fenotyyppisen vaihdon keskeiseksi tapahtumaksi AAA-patogeneesissä, vaikka tätä prosessia sääteleviä molekyylimekanismeja ei vieläkään ymmärretä täysin. Erityisesti erittynyt glykoproteiini DKK3 on äskettäin liitetty useisiin sydän- ja verisuonisairauksiin, joissa se vaikuttaa kudosten regeneraatioon ja lisää matriksin metalloproteinaaseja (MMP:itä). DKK3:n mahdollinen rooli ja mekaaninen osuus AAA:ssa ei kuitenkaan ollut vielä selvää.

Tutkimuksen edistyminen

Tarkkaileakseen DKK3:n muutoksia AAA-kehityksen aikana ja selvittääkseen sen toiminnallista roolia ja taustalla olevia mekanismeja apulaisprofessori Baoqi Yun, professori Aijuan Qun Capital Medical Universityn Basic Medical Collegesta ja professori Qingbo Xun työryhmät Zhejiangin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun First Affiliated Hospital -sairaalasta aloittivat intensiivisen yhteistyön. Tutkijat panivat merkille muutoksen VSMC-alapopulaatioissa AAA:ssa, jolle on ominaista supistumiskykyisten VSMC:iden väheneminen ja moduloitujen VSMC:iden laajeneminen korkealla DKK3-ilmentymisellä. DKK3:n säätely lisääntyi merkittävästi aortan aneurysmakudoksissa ja paikallistettiin pääasiassa VSMC:issä.

Angiotensiini II:n (Ang II) indusoimassa AAA:n hiirimallissa sekä systeeminen DKK3-poistuminen että VSMC-spesifinen DKK3-poisto heikensivät merkittävästi aortan laajenemista, vähensivät AAA:n esiintyvyyttä ja repeämien määrää ja estivät elastiinin hajoamista. Mekaanisesti DKK3-puutos ylläpiti VSMC:iden supistumisfenotyyppiä, vähensi MMP:n ilmentymistä ja lisäsi VSMC:n supistumista. Lisäksi DKK3-poisto kumosi Ang II:n aiheuttaman TGF-β-signaloinnin suppression, lisäsi TGFp3:n ilmentymistä ja edisti Smad2/3-fosforylaatiota. Lisätutkimukset paljastivat, että DKK3 moduloi TGF-β-Smad2/3-signalointireittiä transkriptiotekijän ATF6 kautta. ATF6:n tuhoutuminen lisäsi TGFp3-tasoja ja VSMC-supistusmarkkereita, kun taas hoito ATF6-agonistilla AA147 torjui DKK3-puutoksen vaikutuksia ja edisti VSMC-fenotyypin vaihtoa.

Tämä tutkimus osoittaa, että DKK3 edistää AAA:n etenemistä ATF6-välitteisen TGFβ3-Smad2/3-signalointireitin kautta, mikä muuttaa VSMC-fenotyypin synteettiseen tilaan, lisää MMP-tuotantoa ja nopeuttaa elastiinin hajoamista. Nämä tulokset tunnistavat DKK3:n mahdolliseksi terapeuttiseksi kohteeksi VSMC-homeostaasin ylläpitämiseksi AAA:ssa.

Tulevaisuuden näkymät

AAA:n nykyinen kliininen hoito perustuu ensisijaisesti kirurgiseen interventioon, eikä saatavilla ole tehokkaita lääkehoitoja taudin etenemisen kääntämiseksi. Tämä tutkimus valaisee uuden mekanismin, jolla DKK3 edistää AAA:ta ATF6-TGFβ3-Smad2/3-akselin kautta sääteleen siten VSMC:n fenotyyppistä transformaatiota. DKK3:n estäminen tai salpaus voisi siksi edustaa lupaavaa terapeuttista strategiaa AAA:lle. Nämä tulokset eivät vain laajentaa ymmärrystämme AAA-patogeneesistä, vaan viittaavat myös siihen, että DKK3 on mahdollinen diagnostinen biomarkkeri ja terapeuttinen kohde.

Lähteet: