Une étude montre comment DKK3 déclenche la transformation des cellules musculaires lisses dans les anévrismes de l'aorte

Une étude montre comment DKK3 déclenche la transformation des cellules musculaires lisses dans les anévrismes de l'aorte

arrière-plan

L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie vasculaire potentiellement mortelle qui touche principalement les hommes âgés. Il se développe souvent de manière asymptomatique, mais une rupture d'anévrisme peut rapidement entraîner la mort. Il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique efficace pour arrêter ou inverser la progression de l’AAA. Des études antérieures ont mis en évidence le changement phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) comme un événement central dans la pathogenèse de l'AAA, bien que les mécanismes moléculaires contrôlant ce processus soient encore incomplètement compris. En particulier, la glycoprotéine DKK3 sécrétée a récemment été associée à plusieurs maladies cardiovasculaires, où elle influence la régénération des tissus et régule positivement les métalloprotéinases matricielles (MMP). Cependant, le rôle possible et la contribution mécaniste de DKK3 dans l'AAA n'étaient pas encore clairs.

Progrès de la recherche

Pour observer les changements de DKK3 au cours du développement de l'AAA et élucider son rôle fonctionnel et ses mécanismes sous-jacents, les équipes du professeur associé Baoqi Yu, du professeur Aijuan Qu du Basic Medical College de la Capital Medical University et du professeur Qingbo Xu du premier hôpital affilié de l'école de médecine de l'université du Zhejiang ont entamé une collaboration intensive. Les chercheurs ont noté un changement dans les sous-populations de CMLV dans les AAA, caractérisé par un déclin des CMLV contractiles et une expansion des CMLV modulées avec une expression élevée de DKK3. DKK3 était significativement régulé positivement dans les tissus des anévrismes de l'aorte et principalement localisé dans les CMLV.

Dans un modèle murin d'AAA induit par l'angiotensine II (Ang II), l'inactivation systémique de DKK3 et l'inactivation de DKK3 spécifique aux CMLV ont atténué de manière significative la dilatation aortique, réduit l'incidence et les taux de rupture de l'AAA et supprimé la dégradation de l'élastine. Mécaniquement, le déficit en DKK3 maintenait le phénotype contractile des CMLV, régulait négativement l'expression des MMP et augmentait la contractilité des CMLV. De plus, l'inactivation de DKK3 a inversé la suppression de la signalisation TGF-β induite par l'Ang II, augmenté l'expression de TGFβ3 et favorisé la phosphorylation de Smad2/3. Une enquête plus approfondie a révélé que DKK3 module la voie de signalisation TGF-β-Smad2/3 via le facteur de transcription ATF6. L'inactivation d'ATF6 a augmenté les niveaux de TGFβ3 et les marqueurs contractiles des CMLV, tandis que le traitement avec l'agoniste de l'ATF6 AA147 a neutralisé les effets du déficit en DKK3 et favorisé le changement de phénotype des CMLV.

Cette étude montre que DKK3 favorise la progression des AAA via la voie de signalisation TGFβ3-Smad2/3 médiée par ATF6, faisant ainsi passer le phénotype des CMLV à un état synthétique, augmentant la production de MMP et accélérant la dégradation de l'élastine. Ces résultats identifient DKK3 comme cible thérapeutique potentielle pour maintenir l’homéostasie des CMLV dans les AAA.

Perspectives d'avenir

Le traitement clinique actuel de l'AAA repose principalement sur une intervention chirurgicale, sans aucun traitement médicamenteux efficace disponible pour inverser la progression de la maladie. Cette étude met en lumière un nouveau mécanisme par lequel DKK3 favorise l'AAA via l'axe ATF6-TGFβ3-Smad2/3, régulant ainsi la transformation phénotypique des CMLV. L'inhibition ou le blocage de DKK3 pourrait donc représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour les AAA. Ces résultats élargissent non seulement notre compréhension de la pathogenèse de l'AAA, mais suggèrent également que DKK3 est un biomarqueur diagnostique potentiel et une cible thérapeutique.

Sources :