Studija pokazuje kako DKK3 pokreće transformaciju glatkih mišićnih stanica u aneurizmama aorte

Studija pokazuje kako DKK3 pokreće transformaciju glatkih mišićnih stanica u aneurizmama aorte

pozadina

Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je po život opasna vaskularna bolest koja prvenstveno pogađa starije muškarce. Često se razvija asimptomatski, ali ruptura aneurizme može brzo dovesti do smrti. Trenutno ne postoje učinkovite farmakološke terapije koje bi zaustavile ili preokrenule napredovanje AAA. Prethodne studije istaknule su fenotipsku promjenu vaskularnih glatkih mišićnih stanica (VSMC) kao središnji događaj u patogenezi AAA, iako molekularni mehanizmi koji kontroliraju ovaj proces još uvijek nisu u potpunosti shvaćeni. Konkretno, izlučeni glikoprotein DKK3 nedavno je povezan s nekoliko kardiovaskularnih bolesti, gdje utječe na regeneraciju tkiva i regulira matrične metaloproteinaze (MMP). Međutim, moguća uloga i mehanički doprinos DKK3 u AAA još nisu bili jasni.

Napredak istraživanja

Kako bi promatrali promjene DKK3 tijekom razvoja AAA i razjasnili njegovu funkcionalnu ulogu i temeljne mehanizme, timovi izvanrednog prof. Baoqi Yua, prof. Aijuan Qua s Osnovnog medicinskog fakulteta Sveučilišta Capital Medical i prof. Qingbo Xua iz Prve pridružene bolnice Medicinskog fakulteta Sveučilišta Zhejiang započeli su intenzivnu suradnju. Istraživači su uočili pomak u subpopulacijama VSMC u AAA, karakteriziran padom kontraktilnih VSMC i ekspanzijom moduliranih VSMC s visokom ekspresijom DKK3. DKK3 je značajno pojačan u tkivima aneurizme aorte i pretežno lokaliziran u VSMC.

U mišjem modelu AAA induciranom angiotenzinom II (Ang II), i sistemski nokaut DKK3 i nokdaun DKK3 specifičan za VSMC značajno su oslabili dilataciju aorte, smanjili učestalost i stopu rupture AAA i potisnuli degradaciju elastina. Mehanički gledano, nedostatak DKK3 održao je kontraktilni fenotip VSMC-a, smanjio ekspresiju MMP-a i povećao kontraktilnost VSMC-a. Nadalje, nokaut DKK3 poništio je supresiju TGF-β signalizacije izazvanu Ang II, povećao ekspresiju TGFβ3 i pospješio fosforilaciju Smad2/3. Daljnja istraživanja otkrila su da DKK3 modulira signalni put TGF-β-Smad2/3 kroz faktor transkripcije ATF6. Nokdaun ATF6 povećao je razine TGFβ3 i VSMC kontraktilne markere, dok je tretman s ATF6 agonistom AA147 poništio učinke nedostatka DKK3 i pospješio VSMC promjenu fenotipa.

Ova studija pokazuje da DKK3 potiče napredovanje AAA kroz signalni put TGFβ3-Smad2/3 posredovan ATF6, čime se fenotip VSMC prebacuje u sintetsko stanje, povećava proizvodnja MMP i ubrzava degradacija elastina. Ovi rezultati identificiraju DKK3 kao potencijalni terapeutski cilj za održavanje homeostaze VSMC u AAA.

Budući izgledi

Sadašnje kliničko liječenje AAA prvenstveno se oslanja na kiruršku intervenciju, bez dostupnih učinkovitih terapija lijekovima za preokret progresije bolesti. Ova studija rasvjetljava novi mehanizam kojim DKK3 promiče AAA preko ATF6-TGFβ3-Smad2/3 osi, čime se regulira VSMC fenotipska transformacija. Inhibicija ili blokada DKK3 stoga može predstavljati obećavajuću terapijsku strategiju za AAA. Ovi rezultati ne samo da proširuju naše razumijevanje patogeneze AAA, već također sugeriraju da je DKK3 potencijalni dijagnostički biomarker i terapijska meta.

Izvori: