A tanulmány azt mutatja, hogy a DKK3 hogyan váltja ki a simaizomsejtek átalakulását az aorta aneurizmáiban

A tanulmány azt mutatja, hogy a DKK3 hogyan váltja ki a simaizomsejtek átalakulását az aorta aneurizmáiban

háttér

A hasi aorta aneurizma (AAA) egy életveszélyes érbetegség, amely elsősorban az idősebb férfiakat érinti. Gyakran tünetmentesen alakul ki, de az aneurizmarepedés gyorsan halálhoz vezethet. Jelenleg nem állnak rendelkezésre hatékony farmakológiai terápiák az AAA progressziójának megállítására vagy visszafordítására. Korábbi tanulmányok a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) fenotípusos átváltását emelték ki az AAA patogenezisének központi eseményeként, bár az ezt a folyamatot irányító molekuláris mechanizmusok még mindig nem teljesen ismertek. A DKK3 szekretált glikoproteint a közelmúltban számos szív- és érrendszeri betegséggel hozták kapcsolatba, ahol befolyásolja a szövetek regenerálódását és felerősíti a mátrix metalloproteinázokat (MMP). Azonban a DKK3 lehetséges szerepe és mechanikus hozzájárulása az AAA-ban még nem volt világos.

A kutatás előrehaladása

A DKK3 változásainak megfigyelése az AAA fejlesztés során, valamint funkcionális szerepének és mögöttes mechanizmusainak tisztázása érdekében Baoqi Yu egyetemi docens, Aijuan Qu professzor a Fővárosi Orvostudományi Egyetem Alaporvosi Főiskolájáról és Prof. Qingbo Xu a Zhejiang Egyetem Orvostudományi Karának első társkórházából intenzív együttműködésbe kezdett. A kutatók megfigyelték az AAA-ban a VSMC alpopulációk eltolódását, amelyet a kontraktilis VSMC-k csökkenése és a magas DKK3 expresszióval rendelkező modulált VSMC-k bővülése jellemez. A DKK3 szignifikánsan felszabályozott az aorta aneurizma szöveteiben, és túlnyomórészt a VSMC-kben lokalizálódott.

Az angiotenzin II (Ang II) által indukált AAA egérmodellben mind a szisztémás DKK3-kiütés, mind a VSMC-specifikus DKK3-kiütés szignifikánsan csökkentette az aorta tágulatát, csökkentette az AAA előfordulási és törési arányát, valamint elnyomta az elasztin lebomlását. Mechanikailag a DKK3 hiány fenntartotta a VSMC-k kontraktilis fenotípusát, csökkentette az MMP expresszióját és növelte a VSMC kontraktilitását. Ezenkívül a DKK3 knockout megfordította a TGF-β jelátvitel Ang II által kiváltott elnyomását, növelte a TGFβ3 expressziót és elősegítette a Smad2/3 foszforilációt. A további vizsgálatok kimutatták, hogy a DKK3 modulálja a TGF-β-Smad2/3 jelátviteli útvonalat az ATF6 transzkripciós faktoron keresztül. Az ATF6 leütése növelte a TGFβ3 szintet és a VSMC kontraktilis markereket, míg az ATF6 agonistával, az AA147-tel végzett kezelés ellensúlyozta a DKK3 hiány hatásait és elősegítette a VSMC fenotípus váltást.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a DKK3 elősegíti az AAA progresszióját az ATF6 által közvetített TGFβ3-Smad2/3 jelátviteli útvonalon keresztül, ezáltal a VSMC fenotípust szintetikus állapotba kapcsolja, növeli az MMP termelést és felgyorsítja az elasztin lebomlását. Ezek az eredmények azonosítják a DKK3-at, mint potenciális terápiás célpontot a VSMC homeosztázis fenntartásához AAA-ban.

Jövőbeli kilátások

Az AAA jelenlegi klinikai kezelése elsősorban sebészeti beavatkozáson alapul, és nem állnak rendelkezésre hatékony gyógyszeres terápiák a betegség progressziójának visszafordítására. Ez a tanulmány egy új mechanizmust világít meg, amellyel a DKK3 elősegíti az AAA-t az ATF6-TGFβ3-Smad2/3 tengelyen keresztül, ezáltal szabályozva a VSMC fenotípusos transzformációját. A DKK3 gátlása vagy blokkolása ezért ígéretes terápiás stratégiát jelenthet az AAA számára. Ezek az eredmények nemcsak bővítik az AAA patogeneziséről alkotott ismereteinket, hanem arra is utalnak, hogy a DKK3 potenciális diagnosztikai biomarker és terápiás célpont.

Források: