Lo studio mostra come DKK3 innesca la trasformazione delle cellule muscolari lisce negli aneurismi aortici

Lo studio mostra come DKK3 innesca la trasformazione delle cellule muscolari lisce negli aneurismi aortici

sfondo

L'aneurisma dell'aorta addominale (AAA) è una malattia vascolare pericolosa per la vita che colpisce principalmente gli uomini anziani. Spesso si sviluppa in modo asintomatico, ma la rottura di un aneurisma può portare rapidamente alla morte. Attualmente non sono disponibili terapie farmacologiche efficaci per arrestare o invertire la progressione dell’AAA. Precedenti studi hanno evidenziato il cambiamento fenotipico delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) come un evento centrale nella patogenesi dell'AAA, sebbene i meccanismi molecolari che controllano questo processo non siano ancora completamente compresi. In particolare, la glicoproteina secreta DKK3 è stata recentemente collegata a diverse malattie cardiovascolari, dove influenza la rigenerazione dei tessuti e sovraregola le metalloproteinasi della matrice (MMP). Tuttavia, il possibile ruolo e il contributo meccanicistico di DKK3 nell’AAA non erano ancora chiari.

Progresso della ricerca

Per osservare i cambiamenti di DKK3 durante lo sviluppo dell'AAA e chiarirne il ruolo funzionale e i meccanismi sottostanti, i team del Prof. Associato Baoqi Yu, del Prof. Aijuan Qu del Basic Medical College della Capital Medical University e del Prof. Qingbo Xu del Primo Ospedale Affiliato della Zhejiang University School of Medicine hanno iniziato un'intensa collaborazione. I ricercatori hanno notato uno spostamento nelle sottopopolazioni di VSMC nell’AAA, caratterizzato da un declino delle VSMC contrattili e da un’espansione delle VSMC modulate con elevata espressione di DKK3. DKK3 era significativamente sovraregolato nei tessuti dell'aneurisma aortico e localizzato prevalentemente nelle VSMC.

In un modello murino di AAA indotto dall'angiotensina II (Ang II), sia il knockout sistemico di DKK3 che il knockdown di DKK3 specifico per VSMC hanno attenuato significativamente la dilatazione aortica, ridotto l'incidenza e i tassi di rottura di AAA e soppresso la degradazione dell'elastina. Meccanicamente, il deficit di DKK3 ha mantenuto il fenotipo contrattile delle VSMC, ha sottoregolato l'espressione delle MMP e ha aumentato la contrattilità delle VSMC. Inoltre, il knockout di DKK3 ha invertito la soppressione indotta da Ang II della segnalazione di TGF-β, ha aumentato l'espressione di TGFβ3 e ha promosso la fosforilazione di Smad2/3. Ulteriori indagini hanno rivelato che DKK3 modula la via di segnalazione TGF-β-Smad2/3 attraverso il fattore di trascrizione ATF6. L'atterramento di ATF6 ha aumentato i livelli di TGFβ3 e i marcatori contrattili VSMC, mentre il trattamento con l'agonista ATF6 AA147 ha contrastato gli effetti del deficit di DKK3 e ha promosso il cambio del fenotipo VSMC.

Questo studio mostra che DKK3 promuove la progressione dell'AAA attraverso la via di segnalazione TGFβ3-Smad2/3 mediata da ATF6, trasformando così il fenotipo VSMC in uno stato sintetico, aumentando la produzione di MMP e accelerando la degradazione dell'elastina. Questi risultati identificano DKK3 come un potenziale bersaglio terapeutico per il mantenimento dell'omeostasi delle VSMC nell'AAA.

Prospettive future

L’attuale trattamento clinico dell’AAA si basa principalmente sull’intervento chirurgico, senza che siano disponibili terapie farmacologiche efficaci per invertire la progressione della malattia. Questo studio mette in luce un nuovo meccanismo mediante il quale DKK3 promuove AAA attraverso l'asse ATF6-TGFβ3-Smad2/3, regolando così la trasformazione fenotipica VSMC. L'inibizione o il blocco di DKK3 potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica promettente per l'AAA. Questi risultati non solo ampliano la nostra comprensione della patogenesi dell’AAA, ma suggeriscono anche che DKK3 è un potenziale biomarcatore diagnostico e un bersaglio terapeutico.

Fonti: