Tyrimas rodo, kaip DKK3 sukelia lygiųjų raumenų ląstelių transformaciją aortos aneurizmose

Tyrimas rodo, kaip DKK3 sukelia lygiųjų raumenų ląstelių transformaciją aortos aneurizmose

fone

Pilvo aortos aneurizma (AAA) yra gyvybei pavojinga kraujagyslių liga, kuri pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus vyrus. Jis dažnai vystosi asimptomiškai, tačiau aneurizmos plyšimas gali greitai sukelti mirtį. Šiuo metu nėra veiksmingų farmakologinių terapijų, galinčių sustabdyti ar pakeisti AAA progresavimą. Ankstesni tyrimai pabrėžė, kad kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių (VSMC) fenotipinis pasikeitimas yra pagrindinis AAA patogenezės įvykis, nors molekuliniai mechanizmai, kontroliuojantys šį procesą, vis dar nėra visiškai suprantami. Visų pirma, išskiriamas glikoproteinas DKK3 neseniai buvo susietas su keliomis širdies ir kraujagyslių ligomis, kur jis veikia audinių regeneraciją ir padidina matricos metaloproteinazių (MMP) reguliavimą. Tačiau galimas DKK3 vaidmuo ir mechaninis indėlis AAA dar nebuvo aiškus.

Tyrimo pažanga

Siekdamos stebėti DKK3 pokyčius AAA kūrimo metu ir išsiaiškinti jo funkcinį vaidmenį bei pagrindinius mechanizmus, docento Baoqi Yu, prof. Aijuan Qu iš Sostinės medicinos universiteto bazinės medicinos koledžo ir prof. Qingbo Xu iš Džedziango universiteto medicinos mokyklos pirmosios dukterinės ligoninės pradėjo intensyvų bendradarbiavimą. Tyrėjai pastebėjo VSMC subpopuliacijų pokytį AAA, kuriam būdingas susitraukiančių VSMC sumažėjimas ir moduliuotų VSMC, turinčių didelę DKK3 ekspresiją, išplėtimas. DKK3 buvo žymiai padidintas aortos aneurizmos audiniuose ir daugiausia lokalizuotas VSMC.

Angiotenzino II (Ang II) sukeltame AAA pelės modelyje tiek sisteminis DKK3 išmušimas, tiek VSMC specifinis DKK3 numušimas žymiai susilpnino aortos išsiplėtimą, sumažino AAA dažnį ir plyšimų dažnį bei slopino elastino skaidymąsi. Mechaniškai DKK3 trūkumas išlaikė susitraukiantį VSMC fenotipą, sumažino MMP ekspresiją ir padidino VSMC kontraktilumą. Be to, DKK3 išmušimas pakeitė Ang II sukeltą TGF-β signalizacijos slopinimą, padidino TGFβ3 ekspresiją ir paskatino Smad2/3 fosforilinimą. Tolesnis tyrimas atskleidė, kad DKK3 moduliuoja TGF-β-Smad2/3 signalizacijos kelią per transkripcijos faktorių ATF6. ATF6 numušimas padidino TGFβ3 lygį ir VSMC susitraukimo žymenis, o gydymas ATF6 agonistu AA147 neutralizavo DKK3 trūkumo poveikį ir paskatino VSMC fenotipo keitimą.

Šis tyrimas rodo, kad DKK3 skatina AAA progresavimą per ATF6 sukeltą TGFβ3-Smad2/3 signalizacijos kelią, tokiu būdu perjungdamas VSMC fenotipą į sintetinę būseną, padidindamas MMP gamybą ir pagreitindamas elastino skaidymą. Šie rezultatai nustato DKK3 kaip galimą terapinį tikslą palaikant VSMC homeostazę AAA.

Ateities perspektyvos

Dabartinis klinikinis AAA gydymas visų pirma priklauso nuo chirurginės intervencijos, o veiksmingų vaistų terapijos, galinčios pakeisti ligos progresavimą, nėra. Šis tyrimas apšviečia naują mechanizmą, kuriuo DKK3 skatina AAA per ATF6-TGFβ3-Smad2/3 ašį, taip reguliuodamas VSMC fenotipinę transformaciją. Todėl DKK3 slopinimas arba blokavimas gali būti perspektyvi AAA terapinė strategija. Šie rezultatai ne tik praplečia mūsų supratimą apie AAA patogenezę, bet ir rodo, kad DKK3 yra galimas diagnostinis biomarkeris ir terapinis taikinys.

Šaltiniai: