Pētījums parāda, kā DKK3 izraisa gludo muskuļu šūnu transformāciju aortas aneirismā

Pētījums parāda, kā DKK3 izraisa gludo muskuļu šūnu transformāciju aortas aneirismā

fons

Vēdera aortas aneirisma (AAA) ir dzīvībai bīstama asinsvadu slimība, kas galvenokārt skar gados vecākus vīriešus. Tas bieži attīstās asimptomātiski, bet aneirismas plīsums var ātri izraisīt nāvi. Pašlaik nav pieejamas efektīvas farmakoloģiskās terapijas, lai apturētu vai mainītu AAA progresēšanu. Iepriekšējie pētījumi ir uzsvēruši asinsvadu gludo muskuļu šūnu (VSMC) fenotipisko pāreju kā galveno notikumu AAA patoģenēzē, lai gan molekulārie mehānismi, kas kontrolē šo procesu, joprojām ir nepilnīgi saprotami. Jo īpaši izdalītais glikoproteīns DKK3 nesen ir saistīts ar vairākām sirds un asinsvadu slimībām, kur tas ietekmē audu reģenerāciju un pārregulē matricas metaloproteināzes (MMP). Tomēr DKK3 iespējamā loma un mehāniskais ieguldījums AAA vēl nebija skaidrs.

Pētījuma progress

Lai novērotu DKK3 izmaiņas AAA izstrādes laikā un noskaidrotu tās funkcionālo lomu un pamatā esošos mehānismus, asociētā prof. Baoqi Yu, prof. Aijuan Qu no Kapitāla Medicīnas universitātes Pamatmedicīnas koledžas un prof. Qingbo Xu no Džedzjanas Universitātes Medicīnas skolas pirmās saistītās slimnīcas sāka intensīvu sadarbību. Pētnieki atzīmēja VSMC apakšpopulāciju maiņu AAA, ko raksturo kontraktilo VSMC samazināšanās un modulēto VSMC paplašināšanās ar augstu DKK3 ekspresiju. DKK3 tika ievērojami pārregulēts aortas aneirismas audos un galvenokārt lokalizēts VSMC.

Angiotenzīna II (Ang II) izraisītā AAA peles modelī gan sistēmiskā DKK3 notriekšana, gan VSMC specifiskā DKK3 notriekšana ievērojami mazināja aortas paplašināšanos, samazināja AAA sastopamību un plīsumu biežumu un nomāca elastīna degradāciju. Mehāniski DKK3 deficīts saglabāja VSMC kontraktilo fenotipu, pazemināja MMP ekspresiju un palielināja VSMC kontraktilitāti. Turklāt DKK3 nokauts apvērsa Ang II izraisīto TGF-β signālu nomākšanu, palielināja TGFβ3 ekspresiju un veicināja Smad2/3 fosforilāciju. Turpmākā izmeklēšana atklāja, ka DKK3 modulē TGF-β-Smad2/3 signalizācijas ceļu caur transkripcijas faktoru ATF6. ATF6 iznīcināšana palielināja TGFβ3 līmeni un VSMC kontraktilos marķierus, savukārt ārstēšana ar ATF6 agonistu AA147 neitralizēja DKK3 deficīta sekas un veicināja VSMC fenotipa maiņu.

Šis pētījums parāda, ka DKK3 veicina AAA progresēšanu caur ATF6 mediēto TGFβ3-Smad2/3 signalizācijas ceļu, tādējādi pārslēdzot VSMC fenotipu uz sintētisku stāvokli, palielinot MMP ražošanu un paātrinot elastīna noārdīšanos. Šie rezultāti identificē DKK3 kā potenciālu terapeitisko mērķi VSMC homeostāzes uzturēšanai AAA.

Nākotnes izredzes

Pašreizējā AAA klīniskā ārstēšana galvenokārt balstās uz ķirurģisku iejaukšanos, un nav pieejamas efektīvas zāļu terapijas, lai mainītu slimības progresēšanu. Šis pētījums izgaismo jaunu mehānismu, ar kuru DKK3 veicina AAA caur ATF6-TGFβ3-Smad2/3 asi, tādējādi regulējot VSMC fenotipisko transformāciju. Tāpēc DKK3 inhibīcija vai blokāde varētu būt daudzsološa AAA terapeitiskā stratēģija. Šie rezultāti ne tikai paplašina mūsu izpratni par AAA patoģenēzi, bet arī liecina, ka DKK3 ir potenciāls diagnostikas biomarķieris un terapeitiskais mērķis.

Avoti: