Onderzoek toont aan hoe DKK3 de transformatie van gladde spiercellen in aorta-aneurysma's teweegbrengt

Onderzoek toont aan hoe DKK3 de transformatie van gladde spiercellen in aorta-aneurysma's teweegbrengt

achtergrond

Abdominaal aorta-aneurysma (AAA) is een levensbedreigende vaatziekte die vooral oudere mannen treft. Het ontwikkelt zich vaak asymptomatisch, maar een aneurysmaruptuur kan snel tot de dood leiden. Er zijn momenteel geen effectieve farmacologische therapieën beschikbaar om de progressie van AAA te stoppen of om te keren. Eerdere studies hebben de fenotypische omschakeling van vasculaire gladde spiercellen (VSMC's) benadrukt als een centrale gebeurtenis in de pathogenese van AAA, hoewel de moleculaire mechanismen die dit proces controleren nog steeds onvolledig worden begrepen. In het bijzonder is het uitgescheiden glycoproteïne DKK3 onlangs in verband gebracht met verschillende hart- en vaatziekten, waarbij het de weefselregeneratie beïnvloedt en matrixmetalloproteïnasen (MMP's) opreguleert. De mogelijke rol en mechanistische bijdrage van DKK3 in AAA waren echter nog niet duidelijk.

Onderzoek vooruitgang

Om de veranderingen van DKK3 tijdens de AAA-ontwikkeling te observeren en de functionele rol en onderliggende mechanismen ervan op te helderen, zijn de teams van Associate Prof. Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu van het Basic Medical College van Capital Medical University en Prof. Qingbo Xu van het First Affiliated Hospital van Zhejiang University School of Medicine een intensieve samenwerking begonnen. De onderzoekers merkten een verschuiving op in VSMC-subpopulaties in AAA, gekenmerkt door een afname van contractiele VSMC's en een uitbreiding van gemoduleerde VSMC's met hoge DKK3-expressie. DKK3 was significant opgereguleerd in aorta-aneurysmaweefsels en voornamelijk gelokaliseerd in VSMC's.

In een door angiotensine II (Ang II) geïnduceerd muismodel van AAA verzwakten zowel systemische DKK3-knock-out als VSMC-specifieke DKK3-knockdown de aortadilatatie aanzienlijk, verminderden de incidentie en ruptuurpercentages van AAA en onderdrukten de afbraak van elastine. Mechanistisch gezien handhaafde DKK3-deficiëntie het contractiele fenotype van VSMC's, reguleerde de MMP-expressie en verhoogde de contractiliteit van VSMC. Bovendien keerde de DKK3-knock-out de door Ang II geïnduceerde onderdrukking van TGF-β-signalering om, verhoogde de TGFβ3-expressie en bevorderde Smad2/3-fosforylering. Uit verder onderzoek bleek dat DKK3 de TGF-β-Smad2/3-signaalroute moduleert via de transcriptiefactor ATF6. Knockdown van ATF6 verhoogde de TGFβ3-niveaus en VSMC-contractiele markers, terwijl behandeling met de ATF6-agonist AA147 de effecten van DKK3-deficiëntie tegenwerkte en VSMC-fenotypewisseling bevorderde.

Deze studie toont aan dat DKK3 de AAA-progressie bevordert via de ATF6-gemedieerde TGFβ3-Smad2/3-signaleringsroute, waardoor het VSMC-fenotype naar een synthetische staat wordt overgeschakeld, de MMP-productie toeneemt en de afbraak van elastine wordt versneld. Deze resultaten identificeren DKK3 als een potentieel therapeutisch doelwit voor het handhaven van VSMC-homeostase in AAA.

Toekomstperspectieven

De huidige klinische behandeling van AAA berust voornamelijk op chirurgische interventie, waarbij er geen effectieve medicamenteuze therapieën beschikbaar zijn om de progressie van de ziekte om te keren. Deze studie belicht een nieuw mechanisme waarmee DKK3 AAA bevordert via de ATF6-TGFβ3-Smad2/3-as, waardoor de fenotypische transformatie van VSMC wordt gereguleerd. Remming of blokkade van DKK3 zou daarom een ​​veelbelovende therapeutische strategie voor AAA kunnen zijn. Deze resultaten vergroten niet alleen ons begrip van AAA-pathogenese, maar suggereren ook dat DKK3 een potentiële diagnostische biomarker en therapeutisch doelwit is.

Bronnen: