Studie viser hvordan DKK3 utløser transformasjon av glatte muskelceller i aortaaneurismer

Studie viser hvordan DKK3 utløser transformasjon av glatte muskelceller i aortaaneurismer

bakgrunn

Abdominal aortaaneurisme (AAA) er en livstruende karsykdom som først og fremst rammer eldre menn. Det utvikler seg ofte asymptomatisk, men en aneurismeruptur kan raskt føre til døden. Det er for tiden ingen effektive farmakologiske terapier tilgjengelig for å stoppe eller reversere progresjonen av AAA. Tidligere studier har fremhevet den fenotypiske bryteren av vaskulære glatte muskelceller (VSMCs) som en sentral hendelse i AAA-patogenesen, selv om de molekylære mekanismene som kontrollerer denne prosessen fortsatt er ufullstendig forstått. Spesielt har det utskilte glykoproteinet DKK3 nylig blitt knyttet til flere kardiovaskulære sykdommer, hvor det påvirker vevsregenerering og oppregulerer matrisemetalloproteinaser (MMP). Imidlertid var den mulige rollen og det mekanistiske bidraget til DKK3 i AAA ennå ikke klart.

Forskningsfremgang

For å observere endringene på DKK3 under utviklingen av AAA og belyse dens funksjonelle rolle og underliggende mekanismer, startet teamene til førsteamanuensis Baoqi Yu, prof. Aijuan Qu fra Basic Medical College of Capital Medical University og prof. Qingbo Xu fra First Affiliated Hospital ved Zhejiang University School of Medicine et intensivt samarbeid. Forskerne bemerket et skifte i VSMC-subpopulasjoner i AAA, preget av en nedgang i kontraktile VSMC-er og en utvidelse av modulerte VSMC-er med høyt DKK3-uttrykk. DKK3 var signifikant oppregulert i aortaaneurismevev og hovedsakelig lokalisert i VSMC-er.

I en angiotensin II (Ang II)-indusert musemodell av AAA, svekket både systemisk DKK3-knockout og VSMC-spesifikk DKK3-knockdown aortadilatasjon betydelig, reduserte forekomsten og rupturhastigheten av AAA, og undertrykte elastin-nedbrytningen. Mekanistisk opprettholdt DKK3-mangel den kontraktile fenotypen til VSMC-er, nedregulerte MMP-ekspresjon og økte VSMC-kontraktilitet. Videre reverserte DKK3 knockout Ang II-indusert undertrykkelse av TGF-β-signalering, økte TGFβ3-ekspresjon og fremmet Smad2/3-fosforylering. Ytterligere undersøkelser viste at DKK3 modulerer TGF-β-Smad2/3-signalveien gjennom transkripsjonsfaktoren ATF6. Knockdown av ATF6 økte TGFβ3-nivåer og VSMC kontraktile markører, mens behandling med ATF6-agonisten AA147 motvirket effekten av DKK3-mangel og fremmet VSMC-fenotypebytte.

Denne studien viser at DKK3 fremmer AAA-progresjon gjennom den ATF6-medierte TGFβ3-Smad2/3-signalveien, og dermed bytte VSMC-fenotypen til en syntetisk tilstand, øke MMP-produksjonen og akselerere elastin-nedbrytningen. Disse resultatene identifiserer DKK3 som et potensielt terapeutisk mål for å opprettholde VSMC-homeostase i AAA.

Fremtidsutsikter

Nåværende klinisk behandling av AAA er hovedsakelig avhengig av kirurgisk inngrep, uten effektive medikamentelle terapier tilgjengelig for å reversere sykdomsprogresjon. Denne studien belyser en ny mekanisme som DKK3 fremmer AAA via ATF6-TGFβ3-Smad2/3-aksen, og dermed regulerer VSMC-fenotypisk transformasjon. Hemming eller blokkering av DKK3 kan derfor representere en lovende terapeutisk strategi for AAA. Disse resultatene utvider ikke bare vår forståelse av AAA-patogenesen, men antyder også at DKK3 er en potensiell diagnostisk biomarkør og terapeutisk mål.

Kilder: