Badanie pokazuje, jak DKK3 wyzwala transformację komórek mięśni gładkich w tętniakach aorty

Badanie pokazuje, jak DKK3 wyzwala transformację komórek mięśni gładkich w tętniakach aorty

tło

Tętniak aorty brzusznej (AAA) to zagrażająca życiu choroba naczyniowa, która dotyka głównie starszych mężczyzn. Często rozwija się bezobjawowo, jednak pęknięcie tętniaka może szybko doprowadzić do śmierci. Obecnie nie ma skutecznych terapii farmakologicznych, które mogłyby zatrzymać lub odwrócić postęp AAA. Poprzednie badania podkreśliły zmianę fenotypową komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) jako główne wydarzenie w patogenezie AAA, chociaż mechanizmy molekularne kontrolujące ten proces są nadal nie w pełni poznane. W szczególności wydzielaną glikoproteinę DKK3 powiązano ostatnio z kilkoma chorobami sercowo-naczyniowymi, gdzie wpływa ona na regenerację tkanek i zwiększa poziom metaloproteinaz macierzy (MMP). Jednakże możliwa rola i mechaniczny wkład DKK3 w AAA nie były jeszcze jasne.

Postęp badań

Aby obserwować zmiany DKK3 podczas rozwoju AAA i wyjaśnić jego funkcjonalną rolę i leżące u jej podstaw mechanizmy, zespoły składające się z profesora nadzwyczajnego Baoqi Yu, profesora Aijuan Qu z Podstawowej Szkoły Medycznej Stołecznego Uniwersytetu Medycznego i prof. Qingbo Xu z Pierwszego Szpitala Stowarzyszonego Szkoły Medycznej Uniwersytetu Zhejiang rozpoczęły intensywną współpracę. Naukowcy zaobserwowali zmianę w subpopulacjach VSMC w AAA, charakteryzującą się spadkiem kurczliwych VSMC i ekspansją modulowanych VSMC o wysokiej ekspresji DKK3. DKK3 był znacząco zwiększony w tkankach tętniaka aorty i był zlokalizowany głównie w VSMC.

W mysim modelu AAA indukowanym angiotensyną II (Ang II), zarówno ogólnoustrojowy nokaut DKK3, jak i specyficzny dla VSMC nokaut DKK3 znacząco osłabiały poszerzenie aorty, zmniejszały częstość występowania i częstość pękania AAA oraz hamowały degradację elastyny. Mechanicznie niedobór DKK3 utrzymywał fenotyp skurczowy VSMC, obniżoną ekspresję MMP i zwiększoną kurczliwość VSMC. Ponadto nokaut DKK3 odwrócił indukowaną przez Ang II supresję sygnalizacji TGF-β, zwiększył ekspresję TGFβ3 i promował fosforylację Smad2/3. Dalsze badania wykazały, że DKK3 moduluje szlak sygnałowy TGF-β-Smad2/3 poprzez czynnik transkrypcyjny ATF6. Knockdown ATF6 zwiększył poziom TGFβ3 i markerów skurczu VSMC, podczas gdy leczenie agonistą ATF6 AA147 przeciwdziałało skutkom niedoboru DKK3 i promowało zmianę fenotypu VSMC.

Badanie to pokazuje, że DKK3 promuje progresję AAA poprzez szlak sygnałowy TGFβ3-Smad2/3 za pośrednictwem ATF6, zmieniając w ten sposób fenotyp VSMC na stan syntetyczny, zwiększając produkcję MMP i przyspieszając degradację elastyny. Wyniki te identyfikują DKK3 jako potencjalny cel terapeutyczny dla utrzymania homeostazy VSMC w AAA.

Perspektywy na przyszłość

Obecne leczenie kliniczne AAA opiera się głównie na interwencji chirurgicznej i nie ma dostępnych skutecznych terapii lekowych odwracających postęp choroby. Badanie to rzuca światło na nowy mechanizm, dzięki któremu DKK3 promuje AAA poprzez oś ATF6-TGFβ3-Smad2/3, regulując w ten sposób transformację fenotypową VSMC. Hamowanie lub blokada DKK3 może zatem stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w przypadku AAA. Wyniki te nie tylko poszerzają naszą wiedzę na temat patogenezy AAA, ale także sugerują, że DKK3 jest potencjalnym biomarkerem diagnostycznym i celem terapeutycznym.

Źródła: