Estudo mostra como o DKK3 desencadeia a transformação das células musculares lisas em aneurismas da aorta

Estudo mostra como o DKK3 desencadeia a transformação das células musculares lisas em aneurismas da aorta

fundo

O aneurisma da aorta abdominal (AAA) é uma doença vascular com risco de vida que afeta principalmente homens mais velhos. Muitas vezes se desenvolve de forma assintomática, mas a ruptura de um aneurisma pode levar rapidamente à morte. Atualmente não existem terapias farmacológicas eficazes disponíveis para interromper ou reverter a progressão do AAA. Estudos anteriores destacaram a mudança fenotípica das células musculares lisas vasculares (CMLVs) como um evento central na patogênese do AAA, embora os mecanismos moleculares que controlam esse processo ainda sejam incompletamente compreendidos. Em particular, a glicoproteína secretada DKK3 foi recentemente associada a várias doenças cardiovasculares, onde influencia a regeneração tecidual e regula positivamente as metaloproteinases da matriz (MMPs). No entanto, o possível papel e a contribuição mecanicista do DKK3 na AAA ainda não estavam claros.

Progresso da pesquisa

Para observar as mudanças do DKK3 durante o desenvolvimento do AAA e elucidar seu papel funcional e mecanismos subjacentes, as equipes do Prof. Associado Baoqi Yu, do Prof. Aijuan Qu da Faculdade de Medicina Básica da Capital Medical University e do Prof. Os pesquisadores notaram uma mudança nas subpopulações de CMLV no AAA, caracterizada por um declínio nas CMLV contráteis e uma expansão de CMLV moduladas com alta expressão de DKK3. O DKK3 foi significativamente regulado positivamente nos tecidos do aneurisma da aorta e predominantemente localizado nas CMLVs.

Em um modelo de AAA induzido por angiotensina II (Ang II), tanto o nocaute sistêmico de DKK3 quanto o knockdown de DKK3 específico para VSMC atenuaram significativamente a dilatação aórtica, reduziram a incidência e as taxas de ruptura de AAA e suprimiram a degradação da elastina. Mecanisticamente, a deficiência de DKK3 manteve o fenótipo contrátil das CMLVs, regulou negativamente a expressão de MMP e aumentou a contratilidade das CMLV. Além disso, o nocaute de DKK3 reverteu a supressão da sinalização de TGF-β induzida por Ang II, aumentou a expressão de TGFβ3 e promoveu a fosforilação de Smad2/3. Investigações adicionais revelaram que o DKK3 modula a via de sinalização TGF-β-Smad2/3 através do fator de transcrição ATF6. O knockdown de ATF6 aumentou os níveis de TGFβ3 e os marcadores contráteis de VSMC, enquanto o tratamento com o agonista de ATF6 AA147 neutralizou os efeitos da deficiência de DKK3 e promoveu a troca de fenótipo de VSMC.

Este estudo mostra que o DKK3 promove a progressão do AAA através da via de sinalização TGFβ3-Smad2/3 mediada por ATF6, mudando assim o fenótipo VSMC para um estado sintético, aumentando a produção de MMP e acelerando a degradação da elastina. Estes resultados identificam o DKK3 como um potencial alvo terapêutico para a manutenção da homeostase das VSMC no AAA.

Perspectivas futuras

O tratamento clínico atual do AAA depende principalmente da intervenção cirúrgica, sem terapias medicamentosas eficazes disponíveis para reverter a progressão da doença. Este estudo ilumina um novo mecanismo pelo qual DKK3 promove AAA através do eixo ATF6-TGFβ3-Smad2/3, regulando assim a transformação fenotípica de VSMC. A inibição ou bloqueio do DKK3 poderia, portanto, representar uma estratégia terapêutica promissora para o AAA. Estes resultados não só expandem a nossa compreensão da patogénese do AAA, mas também sugerem que o DKK3 é um potencial biomarcador diagnóstico e alvo terapêutico.

Fontes: