Studiul arată cum DKK3 declanșează transformarea celulelor musculare netede în anevrismele de aortă

Studiul arată cum DKK3 declanșează transformarea celulelor musculare netede în anevrismele de aortă

fundal

Anevrismul de aortă abdominală (AAA) este o boală vasculară care pune viața în pericol, care afectează în principal bărbații în vârstă. De multe ori se dezvoltă asimptomatic, dar o ruptură de anevrism poate duce rapid la moarte. În prezent, nu există terapii farmacologice eficiente disponibile pentru a opri sau inversa progresia AAA. Studiile anterioare au evidențiat schimbarea fenotipică a celulelor musculare netede vasculare (VSMC) ca un eveniment central în patogenia AAA, deși mecanismele moleculare care controlează acest proces sunt încă incomplet înțelese. În special, glicoproteina secretată DKK3 a fost recent legată de mai multe boli cardiovasculare, unde influențează regenerarea țesuturilor și reglează în creștere metaloproteinazele matricei (MMP). Cu toate acestea, posibilul rol și contribuția mecanică a DKK3 în AAA nu erau încă clare.

Progresul cercetării

Pentru a observa modificările DKK3 în timpul dezvoltării AAA și a elucida rolul său funcțional și mecanismele care stau la baza, echipele Prof. asociat Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu de la Colegiul Medical de bază al Universității de Medicină Capitală și Prof. Qingbo Xu de la Primul Spital Afiliat al Școlii de Medicină a Universității Zhejiang au început o colaborare intensă. Cercetătorii au observat o schimbare a subpopulațiilor VSMC în AAA, caracterizată printr-o scădere a VSMC-urilor contractile și o extindere a VSMC-urilor modulate cu expresie ridicată a DKK3. DKK3 a fost reglat în mod semnificativ în țesuturile anevrismului aortic și localizat predominant în VSMC.

Într-un model de șoarece de AAA indus de angiotensină II (Ang II), atât knockout-ul sistemic DKK3, cât și knockout-ul DKK3 specific VSMC au atenuat semnificativ dilatația aortică, au redus incidența și ratele de ruptură ale AAA și au suprimat degradarea elastinei. Din punct de vedere mecanic, deficiența DKK3 a menținut fenotipul contractil al VSMC, a redus expresia MMP și a crescut contractilitatea VSMC. În plus, knockout-ul DKK3 a inversat suprimarea semnalării TGF-β indusă de Ang II, a crescut expresia TGFβ3 și a promovat fosforilarea Smad2/3. Investigații ulterioare au arătat că DKK3 modulează calea de semnalizare TGF-β-Smad2/3 prin factorul de transcripție ATF6. Reducerea ATF6 a crescut nivelurile de TGFβ3 și markerii contractili VSMC, în timp ce tratamentul cu agonistul ATF6 AA147 a contracarat efectele deficienței DKK3 și a promovat schimbarea fenotipului VSMC.

Acest studiu arată că DKK3 promovează progresia AAA prin calea de semnalizare TGFβ3-Smad2/3 mediată de ATF6, trecând astfel fenotipul VSMC la o stare sintetică, crescând producția de MMP și accelerând degradarea elastinei. Aceste rezultate identifică DKK3 ca o potențială țintă terapeutică pentru menținerea homeostaziei VSMC în AAA.

Perspective de viitor

Tratamentul clinic actual al AAA se bazează în primul rând pe intervenția chirurgicală, fără terapii medicamentoase eficiente disponibile pentru a inversa progresia bolii. Acest studiu luminează un mecanism nou prin care DKK3 promovează AAA prin axa ATF6-TGFβ3-Smad2/3, reglând astfel transformarea fenotipică VSMC. Prin urmare, inhibarea sau blocarea DKK3 ar putea reprezenta o strategie terapeutică promițătoare pentru AAA. Aceste rezultate nu numai că ne extind înțelegerea patogenezei AAA, dar sugerează și că DKK3 este un potențial biomarker de diagnostic și țintă terapeutică.

Surse: