Štúdia ukazuje, ako DKK3 spúšťa transformáciu buniek hladkého svalstva pri aneuryzme aorty

Štúdia ukazuje, ako DKK3 spúšťa transformáciu buniek hladkého svalstva pri aneuryzme aorty

pozadia

Aneuryzma brušnej aorty (AAA) je život ohrozujúce cievne ochorenie, ktoré postihuje predovšetkým starších mužov. Často sa vyvíja asymptomaticky, ale prasknutie aneuryzmy môže rýchlo viesť k smrti. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne účinné farmakologické terapie na zastavenie alebo zvrátenie progresie AAA. Predchádzajúce štúdie zdôraznili fenotypový prepínač buniek hladkého svalstva ciev (VSMC) ako centrálnu udalosť v patogenéze AAA, hoci molekulárne mechanizmy kontrolujúce tento proces stále nie sú úplne pochopené. Najmä secernovaný glykoproteín DKK3 bol nedávno spojený s niekoľkými kardiovaskulárnymi ochoreniami, kde ovplyvňuje regeneráciu tkanív a upreguluje matricové metaloproteinázy (MMP). Možná úloha a mechanický príspevok DKK3 v AAA však ešte neboli jasné.

Pokrok vo výskume

Na pozorovanie zmien DKK3 počas vývoja AAA a objasnenie jeho funkčnej úlohy a základných mechanizmov začali tímy Associate Prof. Baoqi Yu, Prof. Aijuan Qu zo Základnej lekárskej fakulty Capital Medical University a Prof. Qingbo Xu z First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine intenzívnu spoluprácu. Výskumníci zaznamenali posun v subpopuláciách VSMC v AAA, charakterizovaný poklesom kontraktilných VSMC a rozšírením modulovaných VSMC s vysokou expresiou DKK3. DKK3 bol významne upregulovaný v tkanivách aneuryzmy aorty a prevažne lokalizovaný vo VSMC.

V myšom modeli AAA indukovanom angiotenzínom II (Ang II) systémový knockout DKK3 aj knockdown DKK3 špecifický pre VSMC významne zoslabili dilatáciu aorty, znížili výskyt a mieru prasknutia AAA a potlačili degradáciu elastínu. Mechanicky deficit DKK3 udržal kontraktilný fenotyp VSMC, znížil expresiu MMP a zvýšil kontraktilitu VSMC. Okrem toho knockout DKK3 zvrátil Ang II-indukovanú supresiu signalizácie TGF-p, zvýšil expresiu TGFp3 a podporil fosforyláciu Smad2/3. Ďalšie skúmanie odhalilo, že DKK3 moduluje signálnu dráhu TGF-β-Smad2/3 prostredníctvom transkripčného faktora ATF6. Knockdown ATF6 zvýšil hladiny TGFp3 a kontraktilné markery VSMC, zatiaľ čo liečba agonistom ATF6 AA147 pôsobila proti účinkom nedostatku DKK3 a podporovala zmenu fenotypu VSMC.

Táto štúdia ukazuje, že DKK3 podporuje progresiu AAA prostredníctvom signálnej dráhy TGFp3-Smad2/3 sprostredkovanej ATF6, čím sa mení fenotyp VSMC na syntetický stav, zvyšuje sa produkcia MMP a urýchľuje degradácia elastínu. Tieto výsledky identifikujú DKK3 ako potenciálny terapeutický cieľ na udržanie homeostázy VSMC v AAA.

Vyhliadky do budúcnosti

Súčasná klinická liečba AAA sa opiera predovšetkým o chirurgickú intervenciu, pričom nie sú dostupné žiadne účinné liekové terapie na zvrátenie progresie ochorenia. Táto štúdia osvetľuje nový mechanizmus, ktorým DKK3 podporuje AAA prostredníctvom osi ATF6-TGFp3-Smad2/3, čím reguluje fenotypovú transformáciu VSMC. Inhibícia alebo blokáda DKK3 by preto mohla predstavovať sľubnú terapeutickú stratégiu pre AAA. Tieto výsledky nielen rozširujú naše chápanie patogenézy AAA, ale tiež naznačujú, že DKK3 je potenciálnym diagnostickým biomarkerom a terapeutickým cieľom.

Zdroje: