Študija kaže, kako DKK3 sproži transformacijo gladkih mišičnih celic pri anevrizmah aorte

Študija kaže, kako DKK3 sproži transformacijo gladkih mišičnih celic pri anevrizmah aorte

ozadje

Anevrizma trebušne aorte (AAA) je življenjsko nevarna žilna bolezen, ki prizadene predvsem starejše moške. Pogosto se razvije asimptomatsko, vendar lahko ruptura anevrizme hitro povzroči smrt. Trenutno ni učinkovitih farmakoloških terapij, ki bi zaustavile ali obrnile napredovanje AAA. Prejšnje študije so izpostavile fenotipsko preklop vaskularnih gladkih mišičnih celic (VSMC) kot osrednji dogodek v patogenezi AAA, čeprav molekularni mehanizmi, ki nadzirajo ta proces, še vedno niso popolnoma razumljeni. Zlasti izločeni glikoprotein DKK3 je bil nedavno povezan z več srčno-žilnimi boleznimi, kjer vpliva na regeneracijo tkiva in uravnava matrične metaloproteinaze (MMP). Vendar pa možna vloga in mehanični prispevek DKK3 v AAA še nista bila jasna.

Napredek raziskav

Da bi opazovali spremembe DKK3 med razvojem AAA in razjasnili njegovo funkcionalno vlogo in osnovne mehanizme, so ekipe izrednega prof. Baoqi Yu, prof. Aijuan Qu iz osnovne medicinske fakultete Capital Medical University in prof. Qingbo Xu iz prve pridružene bolnišnice medicinske fakultete Zhejiang začele intenzivno sodelovati. Raziskovalci so opazili premik v subpopulacijah VSMC v AAA, za katerega je značilno zmanjšanje kontraktilnih VSMC in širjenje moduliranih VSMC z visoko ekspresijo DKK3. DKK3 je bil znatno povečan v tkivih anevrizme aorte in pretežno lokaliziran v VSMC.

V mišjem modelu AAA, povzročenem z angiotenzinom II (Ang II), sta tako sistemski izločitev DKK3 kot izločitev DKK3, specifična za VSMC, znatno oslabila dilatacijo aorte, zmanjšala incidenco in stopnjo rupture AAA ter zavrla razgradnjo elastina. Mehansko gledano je pomanjkanje DKK3 ohranilo kontraktilni fenotip VSMC, zmanjšalo izražanje MMP in povečalo kontraktilnost VSMC. Poleg tega je izločitev DKK3 obrnila z Ang II inducirano supresijo signalizacije TGF-β, povečala izražanje TGFβ3 in spodbudila fosforilacijo Smad2/3. Nadaljnja preiskava je pokazala, da DKK3 modulira signalno pot TGF-β-Smad2/3 preko transkripcijskega faktorja ATF6. Knockdown ATF6 je zvišal ravni TGFβ3 in kontraktilne markerje VSMC, medtem ko je zdravljenje z agonistom ATF6 AA147 preprečilo učinke pomanjkanja DKK3 in spodbudilo zamenjavo fenotipa VSMC.

Ta študija kaže, da DKK3 spodbuja napredovanje AAA prek signalne poti TGFβ3-Smad2/3, posredovane z ATF6, s čimer preklopi fenotip VSMC v sintetično stanje, poveča proizvodnjo MMP in pospeši razgradnjo elastina. Ti rezultati identificirajo DKK3 kot potencialno terapevtsko tarčo za vzdrževanje homeostaze VSMC pri AAA.

Obeti za prihodnost

Trenutno klinično zdravljenje AAA temelji predvsem na kirurškem posegu, brez učinkovitih terapij z zdravili, ki bi zaustavile napredovanje bolezni. Ta študija osvetljuje nov mehanizem, s katerim DKK3 spodbuja AAA prek osi ATF6-TGFβ3-Smad2/3, s čimer uravnava fenotipsko transformacijo VSMC. Inhibicija ali blokada DKK3 bi torej lahko predstavljala obetavno terapevtsko strategijo za AAA. Ti rezultati ne le širijo naše razumevanje patogeneze AAA, ampak tudi kažejo, da je DKK3 potencialni diagnostični biomarker in terapevtski cilj.

Viri: