Studie visar hur DKK3 utlöser transformation av glatta muskelceller i aortaaneurysm

Studie visar hur DKK3 utlöser transformation av glatta muskelceller i aortaaneurysm

bakgrund

Abdominalt aortaaneurysm (AAA) är en livshotande kärlsjukdom som främst drabbar äldre män. Det utvecklas ofta asymptomatiskt, men en aneurysmbristning kan snabbt leda till döden. Det finns för närvarande inga effektiva farmakologiska terapier tillgängliga för att stoppa eller vända utvecklingen av AAA. Tidigare studier har markerat den fenotypiska omkopplingen av vaskulära glatta muskelceller (VSMC) som en central händelse i AAA-patogenes, även om de molekylära mekanismerna som styr denna process fortfarande är ofullständigt förstådda. I synnerhet har det utsöndrade glykoproteinet DKK3 nyligen kopplats till flera kardiovaskulära sjukdomar, där det påverkar vävnadsregenerering och uppreglerar matrismetalloproteinaser (MMP). Den möjliga rollen och det mekanistiska bidraget för DKK3 i AAA var dock ännu inte klart.

Forskningsframsteg

För att observera förändringarna av DKK3 under utvecklingen av AAA och belysa dess funktionella roll och underliggande mekanismer inledde teamen av biträdande professor Baoqi Yu, prof. Aijuan Qu från Basic Medical College of Capital Medical University och prof. Qingbo Xu från First Affiliated Hospital vid Zhejiang University School of Medicine ett intensivt samarbete. Forskarna noterade en förändring av VSMC-subpopulationer i AAA, kännetecknad av en minskning av kontraktila VSMCs och en expansion av modulerade VSMCs med högt DKK3-uttryck. DKK3 var signifikant uppreglerad i aortaaneurysmvävnader och övervägande lokaliserad i VSMC.

I en angiotensin II (Ang II)-inducerad musmodell av AAA, försvagade både systemisk DKK3-knockout och VSMC-specifik DKK3-knockdown signifikant aortadilatationen, minskade förekomsten och rupturhastigheten av AAA och undertryckte elastinnedbrytningen. Mekanistiskt bibehöll DKK3-brist den kontraktila fenotypen av VSMC, nedreglerad MMP-uttryck och ökad VSMC-kontraktilitet. Dessutom omvände DKK3 knockout Ang II-inducerad undertryckning av TGF-β-signalering, ökade TGFβ3-uttryck och främjade Smad2/3-fosforylering. Ytterligare undersökning visade att DKK3 modulerar TGF-β-Smad2/3 signalvägen genom transkriptionsfaktorn ATF6. Knockdown av ATF6 ökade TGFβ3-nivåer och VSMC kontraktila markörer, medan behandling med ATF6-agonisten AA147 motverkade effekterna av DKK3-brist och främjade VSMC-fenotypbyte.

Denna studie visar att DKK3 främjar AAA-progression genom den ATF6-medierade TGFβ3-Smad2/3-signalvägen, och därigenom byter VSMC-fenotypen till ett syntetiskt tillstånd, ökar MMP-produktionen och accelererar elastinnedbrytningen. Dessa resultat identifierar DKK3 som ett potentiellt terapeutiskt mål för att upprätthålla VSMC-homeostas i AAA.

Framtidsutsikter

Nuvarande klinisk behandling av AAA förlitar sig främst på kirurgisk ingrepp, utan några effektiva läkemedelsterapier tillgängliga för att vända sjukdomsprogression. Denna studie belyser en ny mekanism genom vilken DKK3 främjar AAA via ATF6-TGFβ3-Smad2/3-axeln, och därigenom reglerar VSMC-fenotypisk transformation. Hämning eller blockad av DKK3 kan därför representera en lovande terapeutisk strategi för AAA. Dessa resultat utökar inte bara vår förståelse av AAA-patogenes utan tyder också på att DKK3 är en potentiell diagnostisk biomarkör och terapeutiskt mål.

Källor: