研究表明 DKK3 如何触发主动脉瘤中的平滑肌细胞转化

研究表明 DKK3 如何触发主动脉瘤中的平滑肌细胞转化

背景

腹主动脉瘤（AAA）是一种危及生命的血管疾病，主要影响老年男性。它通常没有症状，但动脉瘤破裂很快就会导致死亡。目前没有有效的药物疗法可以阻止或逆转 AAA 的进展。先前的研究强调血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换是 AAA 发病机制的核心事件，尽管控制这一过程的分子机制仍不完全清楚。特别是，分泌型糖蛋白 DKK3 最近被发现与多种心血管疾病有关，它影响组织再生并上调基质金属蛋白酶 (MMP)。然而，DKK3 在 AAA 中的可能作用和机制贡献尚不清楚。

研究进展

为了观察DKK3在AAA发育过程中的变化，阐明其功能作用和潜在机制，首都医科大学基础医学院于宝琪副教授、曲爱娟教授和浙江大学医学院附属第一医院徐清波教授团队展开了深入合作。研究人员注意到 AAA 中 VSMC 亚群的变化，其特征是收缩性 VSMC 减少和 DKK3 高表达的调节 VSMC 扩张。 DKK3 在主动脉瘤组织中显着上调，并且主要位于 VSMC 中。

在血管紧张素 II (Ang II) 诱导的 AAA 小鼠模型中，系统性 DKK3 敲除和 VSMC 特异性 DKK3 敲除均显着减弱主动脉扩张，降低 AAA 的发生率和破裂率，并抑制弹性蛋白降解。从机制上讲，DKK3 缺陷维持了 VSMC 的收缩表型，下调了 MM​​P 的表达，并增加了 VSMC 的收缩性。此外，DKK3 敲除逆转了 Ang II 诱导的 TGF-β 信号传导抑制，增加了 TGFβ3 表达，并促进了 Smad2/3 磷酸化。进一步研究表明，DKK3 通过转录因子 ATF6 调节 TGF-β-Smad2/3 信号通路。 ATF6 的敲低增加了 TGFβ3 水平和 VSMC 收缩标志物，而 ATF6 激动剂 AA147 的治疗抵消了 DKK3 缺陷的影响并促进了 VSMC 表型转换。

这项研究表明，DKK3 通过 ATF6 介导的 TGFβ3-Smad2/3 信号通路促进 AAA 进展，从而将 VSMC 表型转变为合成状态，增加 MMP 的产生，并加速弹性蛋白降解。这些结果表明 DKK3 是维持 AAA 中 VSMC 稳态的潜在治疗靶点。

前景

目前AAA的临床治疗主要依靠手术干预，尚无有效的药物疗法可逆转疾病进展。这项研究阐明了 DKK3 通过 ATF6-TGFβ3-Smad2/3 轴促进 AAA 的新机制，从而调节 VSMC 表型转化。因此，抑制或阻断 DKK3 可能代表一种有前景的 AAA 治疗策略。这些结果不仅扩大了我们对 AAA 发病机制的理解，而且表明 DKK3 是一个潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。

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